【摘 要】 目的：系统评价康艾注射液联合顺铂治疗恶性胸腔积液的疗效和安全性。方法：采用循证医学系统评价方法，计算机检索收集康艾注射液联合顺铂治疗恶性胸腔积液的随机对照试验（RCTs），采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果：共纳入9篇随机对照研究，共550例病例。Meta分析结果显示：与单纯顺铂治疗恶性胸腔积液比较，联合康艾注射液明显提高恶性胸腔积液治疗效果， 改善患者的生活质量， 降低骨髓抑制和消化道毒副反应的发生率。结论：康艾注射液联合顺铂能提高恶性胸腔积液患者的治疗效果，改善生活质量，并降低顺铂化疗的毒副作用，值得临床借鉴。
【关键词】 康艾注射液；恶性胸腔积液；顺铂；荟萃分析
【中图分类号】R730.6；R730.53 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2014）19-0019-04
恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是恶性肿瘤累及胸膜，或是发生肿瘤胸膜转移所致的胸腔积液，它是晚期癌症常见的临床并发症之一，约15%的肿瘤患者会发生恶性胸腔积液。在所有引起恶性胸腔积液的肿瘤中，以肺癌和乳腺癌最多见，其次为恶性淋巴瘤、卵巢癌、肝癌及胃癌，还有一些其他疾病或转移瘤，约5%～10%的MPE找不到原发肿瘤灶[1-3]。MPE患者的主要临床表现为咳嗽、胸闷、胸痛、呼吸困难等一系列症状，严重影响患者的生存质量。MPE发生机制主要是肿瘤阻塞引起壁层胸膜血管和淋巴系统引流障碍，或肿瘤转移至纵隔淋巴结而导致胸腔积液吸收减少，或者原发肿瘤和转移性病变直接侵犯和伴随的炎症增加毛细血管通透性所导致[1]。为了提高患者生存时间和生活质量，缓解呼吸困难和减轻痛苦，临床上常用中药与铂类化疗药物联合治疗恶性肿瘤及其所致恶性胸腔积液，一方面利用铂类药物良好抗肿瘤化疗作用，另一方面利用中药对化疗药物增效减毒的协同作用。中药康艾注射液是从苦参、黄芪及人参中提取出来的具有抗肿瘤活性成分的中成药。近年来，康艾注射液联合顺铂治疗恶性胸腔积液在临床上取得一些效果， 但各临床研究结果存在一定的差异。因此本研究采用meta分析的方法对康艾注射液联合顺铂治疗恶性胸腔积液的临床疗效进行系统评价。
1 资料与方法
1 1 纳入标准
1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trials， RCTs），无论是否隐藏或采用盲法。
1.1.2 研究对象 纳入MPE：①经细胞学和/或病理学诊断的晚期恶性肿瘤合并胸膜转移；②经B超、X线、CT检查证实有胸腔积液存在；③肝、肾功能基本正常；④同一临床试验发表的多篇文献作一项处理；由多组病例构成的临床试验，只选择所需的两组；⑤组间均衡性好，无论年龄、性别、病理类型，均具有可比性。
1.1.3 干预措施 康艾注射液联合顺铂及常规治疗（试验组）对比顺铂及常规治疗（对照组）。
1.1.4 测量指标 ①近期疗效： 依据为胸水总缓解率，分为CR完全缓解、PR部分缓解、 SD病变稳定和PD病变进展，PR+CR为有效。②生活质量改善， 根据Karnofsky评分分为有效、稳定和无效。③不良反应发生率（包括消化道不良反应和骨髓抑制反应）。
1.2 排除标准 排除非病例对照研究、综述性研究、重复性文献。
1.3 文献检索 中国学术期刊全文数据库（CNKI，1995-2013）， 万方科技期刊全文数据库（WF，1989-2013）和维普中文科技期刊数据库（VIP，1989-2013），同时手工检索相关综述和纳入文献的参考文献。检索词包括：“康艾注射液”、“恶性胸腔积液”、“顺铂”。
1.4 方法学质量评价与资料提取 研究的方法学质量评价包括以下主要内容：①是否描述了具体的随机分组方法；②随机分组方案隐藏的情况，方法是否正确；③是否采用盲法评价疗效。
1.5 统计学方法 采用RevMan 5.0统计软件进行Meta分析，各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，P<0.1和12>50%表明有异质性，采用随机效应模型；反之，则采用固定效应模型进行合并分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示。
2 结果
2.1 检索结果 共检出相关文献62篇，通过阅读题目、摘要以及全文排除了无对照组、综述以及重复等不符合纳入标准的文献，最后纳入符合标准的9项研究病例进行分析，共550例患者， 其中试验组280例，对照组270例。
2.2 纳入研究的一般特征 纳入的9项研究[4-12]均以康艾注射液联合顺铂及常规治疗（试验组）对比顺铂及常规治疗（对照组）。有效性指标：9项[4-12]研究均报道了治疗有效率（ CR + PR）； 7项[5-8， 10-12]研究描述了KPS， 其中一项[12]KPS结果用均数表示，未纳入分析；8项[4-7， 8， 10-12]研究观察了白细胞减少发生率毒性反应， 其中一项[8]，给出毒副作用总体数据，未说明白细胞减少发生率毒性反应数据，故未纳入分析；6项[4-6， 8，10， 12]研究均描述了消化道副反应情况， 其中一项[8]给出毒副作用总体数据，未说明白细胞减少发生率毒性反应数据，也未纳入分析。
2.3 纳入研究的质量评价 9项研究仅提及随机分组，未描述随机分组方法；均未提及盲法的实施；均报道的试验组和对照组具有可比性；没有研究使用ITT分析， 对退出与失访未进行了描述。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 胸水总缓解率 9项研究[4-12]均报道了治疗有效率，各研究间无异质性（P=0.18），采用固定效应模型。 结果显示： 康艾注射液联合顺铂治疗的胸水总缓解率优于顺铂方案组，两组在有效率方面有统计学意义， RR = 1. 30，95% CI （1.17，1.44），合并效应量的检验 Z=4.86，P< 0.01（图1）。
2.4.2 Karnofsky生活质量评分改善情况 6项研究[5-8， 10，11]均观察了KPS，各研究间无异质性（P=0.58），采用固定效应模型。结果表明： 康艾注射液联合顺铂能更好地改善患者的生活质量，二者比较差异有统计学意义，RR = 1.54，95% CI （1.23，1.93），合并效量的检验 Z=3.72，P=0.0002（图2）。
2.4.3 骨髓抑制反应发生率 7项研究[4-7， 10-12]观察了白细胞减少发生率，各研究间存在异质性（P=0.07），采用随机效应模型。分析结果表明： 与对照组比较，试验组的治疗方案对造血功能具有保护作用，能有效降低白细胞减少发生率，差异具有统计学意义，RR = 0.69，95% CI （0. 52，0.91），合并效应量的检验Z=2.58，P=0.01（图3）。
2.4.4 消化道毒副作用 5项研究4-6， 10， 12]均报道了恶心呕吐发生率，各研究间无异质性（P=0.37），采用固定效应模型。分析结果表明： 康艾注射液联合顺铂能更好的减少恶心呕吐发生率，与对照组比较差异无统计学意义，RR =0.60，95% CI（0.42，0.86），合并效应量的检验Z=2.81，P=0.005（图4）。
2.5 发表偏倚 用9项研究的近期有效率指标绘制漏斗图，其散点不对称分布 （图5），说明所纳入的研究存在发表偏倚。但由于检索到的文献都是中文文献，需要尽量收集未发表的研究资料，使得研究结果更加真实可靠。
图5 漏斗图
3 讨论
恶性胸腔积液占全部胸腔积液的38%～53%， 其中胸膜转移性肿瘤和胸膜弥漫性恶性间皮瘤是产生恶性胸腔积液的主要原因。恶性胸腔积液多见于肿瘤晚期，容易导致呼吸困难。治疗的目标是控制胸水，解除压迫，改善生存质量。顺铂是一种广谱抗癌药物，灌注至胸腔后，有效浓度可以在胸腔内维持较长时间，达到杀灭不同周期的肿瘤细胞的作用。但是顺铂有骨髓抑制作用，胃肠道反应极为剧烈。为了在临床上达到增效减毒的作用，常利用中药康艾注射液辅助化疗恶性肿瘤，取得了良好的临床效果[13-14]。康艾注射液是从苦参、黄芪及人参中提取出来的有效抗肿瘤成分。其中氧化苦参碱能够抑制肿瘤细胞DNA合成，促进肿瘤细胞发生凋亡，同时还能抑制新生肿瘤血管内皮细胞出现变性坏死，破坏肿瘤组织的供血血管，抑制肿瘤增殖；人参皂甙能够促进造血干细胞在体内大量增殖，同时还能促进多能造血干细胞向巨核系和红系细胞方向分化，有效地改善机体骨髓抑制作用；其中黄芪还具有较强的内环境调节代谢功能，能够在一定程度上清除并降低药物的毒副作用，进而降低药物的不良反应[15]。目前一些研究也充分证明康艾注射液不仅具有抗癌作用，同时还具有增效、减毒和保护骨髓的功效[13-16]。
本研究纳入康艾注射液联合顺铂对比单用顺铂治疗MPE的RCT对治疗后胸水总缓解率、 生活质量改善、消化道反应发生率及骨髓抑制反应发生率进行meta分析。 结果表明：试验组胸水总缓解率明显优于对照组， KPS评分提高率明显优于对照组，消化道反应与骨髓抑制反应发生率，试验组明显低于对照组，差异有统计学意义。康艾注射液联合顺铂可能比单用顺铂治疗MPE更为有效，值得临床推广应用。本系统评价纳入研究中存在如下局限性：首先，纳入研究样本量都很小；其次，所纳入的研究在药物的使用剂量及疗程上不完全一致，对最终测量结果会产生偏差；最后，本系统评价纳入研究中未实行盲法，可能导致实施偏倚和测量偏倚的发生。
虽然存在如上需要改进的方面，本系统评价纳入研究质量尚可，结果有一定的可信度。
综上所述，康艾注射液联合顺铂治疗恶心胸腔积液既能提高患者的化疗效果，改善生活质量，又能降低含铂类化疗产生的毒副反应，值得临床参考。
参考文献
[1]严文跃，钱晓萍， 刘宝瑞.恶性胸腔积液的治疗进展[J].现代肿瘤医学，2009， 17（7）：1393-1396.
[2]V. B. Antony， R. Loddenkemper， P. Astoul， et al. Management of malignant pleural effusions[J]. Eur Respir J， 2001， 18： 402–419.
[3]M. H. Uzbeck， F. A. Almeida， M. G. Sarkiss， et al. Management of Malignant Pleural Effusions[J]. Adv Ther， 2010， 27（6）：334-347.
[4]何津媛. 康艾注射液联合顺铂治疗恶性胸腔积液临床观察[J]. 医学信息，2011，（8）：3756-3757.
[5]冯青，蔡正凤. 康艾注射液联合顺铂治疗恶性胸腔积液[J].中国民族民间医药，2010，（9）：25-32.
[6]刘明伟. 康艾注射液治疗肺癌胸水的临床研究[J]. 河南职工医学院学报，2011，23（6）：677-678.
[7]宋春燕，许士珍， 王翠英. 康艾注射液联合热化疗治疗恶性胸腔积液45例[J]. 陕西中医，2013，33（12）：1586-1587.
[8]屈东明，梁宪梅，周斌. 康艾注射液联合顺铂胸腔内注射恶性胸腔积液临床观察[J]. 现代中西医结合杂志，2012，21（21）：2311-2312.
[9]张星霖. 康艾注射液联合顺铂治疗恶性胸腔积液的疗效观察[J].辽宁中医杂志，2006，33（11）：1427-1428.
[10]徐敏， 熊彬. 康艾联合顺铂治疗恶性胸腔积液的临床研究[J].实用心脑肺血管病杂志， 2008，16（2）：114-117.
[11]许士珍， 宋春燕， 王翠英. 康艾注射液联合热化疗治疗恶性胸腔积液80例[J]. 临床荟萃，2013，28（11）：1278-1279.
[12]谢新梅， 张洪亮， 肖春霞. 康艾注射液联合顺铂治疗恶性胸腔积液32例[J]. 陕西中医， 2011，32（10）：1329-1331.
[13]王硕，林洪生， 董倩. 康艾注射液治疗肺癌的研究进展[J].肿瘤研究与临床，2014，26（2）：136-139.
[14]狄剑士，关雅萍，毕经旺，等. 康艾注射液联合化疗对胃癌疗效的Meta分析[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志，2013，20（4）：468-474.
[15]苏新华. 晚期胃癌采取康艾注射液联合OLF化疗效果的临床观察[J].齐齐哈尔医学院学报， 2011，34（18）：2687-2688.
[16]孙成宏，李云霞，张英. 康艾注射液临床研究进展及不良反应[J].临床误诊误治，2013，26（5）：100-102.