打开文本图片集
[摘要] 目的 觀察健康教育联合性激素补充治疗对功能性下丘脑性闭经（FHA）的效果。 方法 选择2016年1月～2017年8月北京世纪坛医院和北京航天总医院妇科门诊收治的130例FHA患者，其中70例有明确的减肥史、36例为精神刺激、24例为运动过度。排除性激素使用禁忌证后，针对病因进行健康教育的同时，均给予患者芬吗通（2/10）治疗，28 d为1个疗程，均服药6个疗程。用药前及用药6个月后，检测性激素五项[卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、垂体泌乳素（PRL）]，测量子宫大小及内膜厚度。随访6～12个月，观察月经周期恢复情况。 结果 130例患者中，99例患者月经恢复，总有效率为76.2%。用药前患者FSH、LH、E2均下降，LH下降更明显，用药6个月后检测FSH、LH、E2水平均有不同程度的升高（P < 0.01），T、PRL水平变化不大（P > 0.05）。与用药前比较，用药6个月后子宫体积增大、内膜增厚，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。 结论 健康教育同时给予性激素补充治疗可明显改善FHA患者的性激素水平、增大子宫体积及增厚内膜，尽快恢复月经。同时防止骨质疏松和生殖器官萎缩引发的一系列问题，改善雌激素低下引发的各种症状。
[关键词] 性激素补充治疗;健康教育;功能性下丘脑性闭经
[中图分类号] R711.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）08（b）-0094-04
[Abstract] Objective To observe the effect of health education combined with sex hormone supplement in the treatment of patients with functional hypothalamic amenorrhea （FHA）. Methods From January 2016 to August 2017， 130 cases with FHA in the Gynecological Outpatient Department of Beijing Shijitan Hospital and Beijing Aerospace General Hospital were selected， including 70 cases of clear history of weight loss， 36 cases of mental stimulation and 24 cases of hyperactivity. After the exclusion of sex hormone contraindications， patients were treated with Fenmoxone （2/10） for 28 days， one course of treatment， all were treated for 6 courses of treatment. Five sex hormones， such as follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2）， testosterone （T）， pituitary prolactin （PRL）， and progesterone （P） were measured before and after 6 months of administration. The recovery of menstrual cycle and the improvement of symptoms were observed during the 6-12 months followe-up. Results There were 99 patients with menstruation recovery in 130 patients after treatment， and the total effective rate was 76.2%. The levels of FSH， LH and E2 decreased before administration， and LH decreased more significantly. The levels of FSH， LH， E2 and P increased to different degrees at 6 months after administration （P < 0.01）. The level change of T and PRL was not obvious （P > 0.05）. Compared with before administration， the uterine volume increased and endometrium thickened after 6 courses of administration， and the differences were highly statistically significant （P < 0.01）. Conclusion Sex hormone supplementation while the health education can significantly improve the hormone level， uterine volume， endometrium thickening and recover menstruation as soon as possible in patients with functional hypothalamic amenorrhea， and prevent a series of problems caused by osteoporosis and genital atrophy， improve the low estrogen caused symptoms such as menopause syndrome.
[Key words] Supplementary therapy of sex hormones; Health education; Functional hypothalamic amenorrhea
功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）是除外下丘脑和垂体器质性病变，由促性腺（gonadotropin，GN）功能不足而引发的低促性性腺闭经，是一种临床上最常见的多因素致病的继发性闭经，好发于年轻女性[1]。FHA常见诱发因素为精神刺激、过度减肥、剧烈运动等，发生率占继发性闭经的15%～55%[2]。理论上去除诱因，月经多能恢复。但临床上因患者情绪心理，问题等单独病因治疗效果欠佳，月经恢复较慢，周期较长，易发生骨量减少、生殖器萎缩等低雌激素症状，有损健康[3]，且对于诱因的解除不利。本研究选择FHA为研究对象，根据诱发闭经的原因，分别给予心理疏导、加强营养、调整生活方式等干预，同时补充雌孕激素，促进病因的治疗，疗效显著。现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2016年1月～2017年8月北京世纪坛医院和北京航天总医院妇科门诊就诊的130例FHA患者，年龄18～40岁，平均（22.9±5.5）岁;已婚52例，未婚78例;闭经时间3～14个月，平均（6.2±2.5）个月。所有患者性激素五项检测结果显示为低促性腺激素水平，超声检查显示子宫有不同程度的萎缩，入组前均未接受任何治疗。经过体检，排除下丘脑垂体病变、甲低或甲亢、肾上腺疾病患者。病因分析：130例患者中，70例有明确的减肥史（节食为主），体重下降12%～18%，平均体重指数（BMI）（17.40±0.18）kg/m2;36例为精神刺激（父母去世、失恋、人工流产术后等）、工作压力（升职、生意失败等）、心理压力（环境改变、急于怀孕等）等因素，伴体重下降5%～15%，平均BMI（19.80±0.25）kg/m2;24例为运动过度（体操、跳舞、长跑等），平均BMI（20.10±0.28）kg/m2。85%的患者有不同程度的潮热出汗、抑郁失眠、精神萎靡、情绪不稳定、烦躁易怒、阴道干涩、已婚者性生活障碍、骨关节肌肉疼等低雌激素症状及皮质醇增高的相关症状。本研究经医院医学伦理委员会批准，研究者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 方法
所有患者用药前均行孕激素撤血实验，均为阴性。上午8：00～11：00空腹采血进行性激素测定：用药前在闭经任何日期采血;用药6个疗程后，于月经第2～4天采血;月经未恢复的，停药1个月采血。同时行阴道超声检查子宫大小及内膜厚度（未婚者行腹部超声）：用药前任意时间检查，用药6个疗程后，月经恢复者于黄体期检查，余均在停药1个月后进行检查。排除性激素使用禁忌证，给予芬吗通（2/10）（荷兰Abbott Biologicals B.V.，28片/盒，每片含2 mg 17-雌二醇，后14片加地屈孕酮10 mg，批号：H20150345）治疗，28 d为1个疗程，疗程结束后不停药继续服用下一盒，共6个疗程。同时针对患者的发病因素定期对患者进行生活方式指导等健康教育：对于节食过度者，告知其一定量的体脂量对女性月经及生育的重要性等生理知识，加强营养，合理膳食;对于运动量过大者，告知其适当减少运动量和运动强度;对于精神刺激者，指导其进行规律作息、睡眠调理、正念瑜伽等减压训练及心理疏导，同时给与补充钙剂。定期随访患者执行情况。
1.3 检测指标
所有患者均完成了至少6个月的治疗，6～12个月的随访。用药前及用药6个月后检测性激素五項[卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、垂体泌乳素（PRL）]，利用化学发光法（贝克曼-DXI800化学发光仪，美国）进行测定。超声测量子宫大小（子宫体积=长×宽×厚）及内膜厚度。
1.4 疗效判定标准
痊愈：用药6个疗程恢复原来月经周期和/或基础体温呈双向，月经量正常。有效：用药6个疗程停药，月经不规律或孕激素撤血阳性。无效：用药6个疗程结束，停药1个月，月经不能自行来潮，或孕激素撤血阴性，需持续雌孕激素联合用药。总有效率=（痊愈+有效）/总例数×100%。
1.5 统计学方法
采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 130例患者治疗情况
130例患者中，118例患者在用药第1个疗程结束、第2疗程开始的2～7 d内有不同程度的阴道出血;余12例患者在第3个疗程开始时均有少量阴道出血，之后每个疗程均有月经样出血，7 d内干净。106例患者在第4～5个疗程上半期出现不规则出血，考虑自身卵泡发育，停药后给予孕激素，撤血阳性，其中63例患者随着体重的增加月经周期在6个月内恢复，停药后自动行经，其中28例患者（有生育需求的）自测基础体温为双向;另36例治疗6个疗程停药后月经不规律，使用孕激素后撤血至少1次阳性，总有效率为76.2%（99/130）。其余31例患者用药6个疗程后，月经仍未恢复，孕激素撤血阴性。所有患者阴道干涩均明显好转，已婚者性生活恢复正常，潮热出汗、骨关节肌肉痛等症状均有不同程度的改善。
2.2 不同病因治疗效果
70例有明确的减肥史的患者中，63例患者治疗6个疗程内恢复月经或孕激素撤血阳性，BMI达到18～22 kg/m2;7例患者伴有厌食症状，体重及月经恢复较慢，内科协助治疗，8～12个月体重增加至正常范围并恢复月经;24例过度运动的患者通过减少运动量及运动强度，6个疗程结束后均治愈或有效;36例精神刺激患者中，24例患者经6个疗程结束后，停药月经仍未恢复，12个月随访仍继续雌孕激素联合治疗中。
2.3 激素水平
用药前，130例患者的FSH、LH、E2水平均下降，LH水平下降更明显;用药6个月后FSH、LH、E2水平均有不同程度升高，与用药前比较，差异有高度统计学意义（P < 0.01），T、PRL水平与用药前比较无明显变化，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.4 子宫大小和子宫内膜厚度
用药6个月后，患者子宫体积增大、子宫内膜增厚，与用药前比较差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。
3 讨论
目前，FHA的主要病理生理变化为下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲受损，导致垂体分泌的LH脉冲分泌频率和幅度减少。FHA的临床内分泌特点为雌激素水平低下，FSH及LH水平下降或低下，即下丘脑-垂体-卵巢轴低下[4]。同时引发下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，促肾上腺皮质激素及皮质醇随之升高;甲状腺激素（T3）异常，这些激素反过来进一步加重FHA。因此，FHA的发病为全身内分泌系统调控紊乱的结果[5]。
各种应激引发下丘脑性闭经的机制：①精神打击、过度刺激和环境改变等应激反应引起肾上腺皮质激素释放激素和皮质素分泌增加，导致内源性阿片肽分泌增加，抑制垂体促性腺激素分泌导致闭经[6]。②神经性厌食、体重下降，当体重下降超过正常体重的10%～15%以上时即出现闭经，出现进食障碍、进行性消瘦及多种激素改变，促性腺激素逆转到青春期前水平，血皮质素水平升高，循环中T3水平降低，患者不能耐受冷和热、体毛增多、皮肤发黄、心动过缓、血压降低，多发生于25岁以下的女性青年，是一种威及生命的疾病，死亡率高达9%[7]。③运动性闭经，主要是因体脂下降和应激本身引起GnRH分泌受抑制而导致[2]。有研究显示，过度控制饮食伴过度运动更容易导致闭经和月经稀发，应对所有患者进行能量评估，以指导合理饮食和运动[2]。因此，FHA患者应及时给予适当治疗，尽快进行健康教育，如神经精神应激起因的患者应进行心理疏导;低体重或节食消瘦起因的应调整饮食、加强营养;运动性闭经者应适当较少运动量及训练强度，部分患者去除病因后可恢復月经。对于闭经时间较长者，采取性激素补充治疗防止生殖道过度萎缩、骨质疏松等[8-9]。
陆湘等[10]研究14例下丘脑闭经患者，13例无论何种原因引发的FHA，均表现为高皮质醇水平，而雌激素均表现为低水平。本研究中，85%的患者出现了明显的潮热出汗、抑郁失眠、精神萎靡、疲乏无力、情绪不稳定、烦躁易怒等低雌激素和/或皮质醇增高的相关症状，部分伴有血脂异常升高等，对病因的治疗不利，必须及时打破这种恶性循环。建议本病一旦确诊，去除诱因的同时立即给予性激素补充治疗，协助改善上述精神症状、调节睡眠、并稳定情绪，尽快恢复月经周期，帮助患者建立战胜疾病的信心。
芬吗通是17-β-雌二醇和地屈孕酮的复合剂，用于治疗卵巢储备功能低下的激素替代药，其中E2是从植物中提取的天然雌激素，与人体的E2结构完全相同，不需生物转换就能直接作用于雌激素受体[11]，可以口服，也可以直接阴道放置吸收入血;地屈孕酮的化学结构与天然孕酮最为接近，且体内生物活性较天然孕酮更高[12]，地屈孕酮可快速地刺激子宫形成完全的分泌期内膜，从而保护子宫避免因雌激素持续作用而促使子宫内膜过度增生，增加致癌风险，且没有雄激素的副作用。杨欣[13]指出不同的药物剂型和用药途径在血中达到有效浓度（血E2水平达到60 pg/mL或220 pmol/L）后均对骨骼有保护作用。孙爱军等[14]等研究发现，每日使用1.5 mg及0.75 mg的雌二醇霜剂，连续治疗3年，可持续增加腰椎和股骨上端的骨密度（BMD）。本研究所有患者均较为年轻，使用的E2 2 mg，可以提高血中雌激素水平至220～450 pmol/L，达到卵泡中期水平，可以有效防止骨质疏松及生殖器萎缩。130例患者经过芬吗通治疗，1个月后复诊失眠、抑郁、烦躁、易怒等低雌激素症状明显改善，对病因的去除起到了积极作用;用药6个月后检测FSH、LH，E2均有不同程度的升高，子宫大小及内膜厚度均有改善。
本组治疗中94例有明确减肥史和/或过度运动的患者中，经过调整饮食、核减运动量及调整强度、激素周期治疗，87例患者治疗6个月之内恢复月经，提示激素联合治疗减肥和过度运动等去除病因的干预措施，可取得较好的效果。另7例为闭经时间长、体重下降幅度较大，接近20%，伴有厌食症状，体重恢复较慢，持续给予性激素治疗的同时转内科营养支持治疗，在8～12个月恢复月经周期。有研究发现瘦素（leptin）是导致体重过低及神经性厌食发生闭经的关键激素[15]。FHA患者体内leptin水平与机体内脂肪比例成正比[16]。体脂减少所致低leptin水平可能是体重下降相关性闭经的主要原因。有研究者对8例因过度运动和体重过低而导致FHA的患者，使用重组人瘦素治疗，3个月后优势卵泡数目和雌激素水平显著上升，3例恢复排卵，另2例出现卵泡生长和撤退性出血[16]。说明leptin是作为反映能量的信号，是发挥正常生殖和神经内分泌功能必不可少的物质[4]。另有研究者发现，FHA患者脑肠肽显著升高，而leptin有所下降。可见不正常饮食习惯，导致了脑肠肽增高;脑肠肽作为抑制代谢的信号，妨碍了leptin正常而饮食失调的FHA患者的月经恢复正常。因此和脑肠肽的异常均可影响FHA患者月经的恢复[17]。本次研究中，7例患者常规治疗效果欠佳，可能与闭经时间长、体内的leptin和脑肠肽的异常有关，可以考虑试用leptin治疗。
本研究中，24例患者经6个周期治疗月经未完全恢复的患者均为精神因素导致的功能性闭经，观察1年后，仍持续给予性激素治疗。分析原因：与患者应激状态持续、内心矛盾、内向、孤僻、固执等心理个性问题有关，心理疏导效果欠佳。卢莉等[18]等研究发现FHA患者有经历更多的生活事件、个性情绪更趋于不稳定易波动且反应强烈持久的特点。由于心理社会因素引起β-内啡肽、促肾上腺皮质激素增高，导致神经内分泌功能紊乱，从而使GN分泌低下，闭经只是其中症状之一。疾病发生前的某些因素对人体的影响中，有的甚至比疾病本身对患者的影响更为严重[19]。另有研究[20]表明，内心矛盾或个性失调的妇女易感FHA。因此这类患者在应用性激素治疗的同时，需要对其进行专科的心理干预和长期的性激素替代治疗。本研究的不足之处是没有对全部患者进行治疗前后BMD的对照，只对部分停经超过半年的患者进行了BMD检查，结果显示治疗后患者BMD有明显提高;但从患者骨关节肌肉痛主诉好转的角度来讲，BMD亦应有所改善。
综上所述，对于FHA患者的治疗需及时对症，健康教育的同时立即给予性激素补充治疗，可以稳定情绪，调节饮食和睡眠，恢复月经周期，防止骨质疏松和生殖器官萎缩等雌激素低下引发的一些列问题。对去除病因有积极的效果，同时增强患者治疗疾病的信心，最终获得心身治愈的效果。
[参考文献]
[1] 乐杰.妇产科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008.
[2] 白文佩.下丘脑性闭经的诊治[J].中国实用妇科与产科杂志，2008，24（12）：887-888.
[3] 彭君醒.不同激素疗法对功能性下丘脑性闭经神经内分泌的对比研究[J].中国实用医药，2015，10（17）：173-174，175.
[4] 古方.中樞神经系统激素与功能性下丘脑性闭经[J].国际妇产科杂志，2009，36（6）：469-471.
[5] 张路，任远.功能性下丘脑性闭经发病机制研究进展[J].西部医学，2012，24（12）：2434-2435，2438.
[6] 杨绍玲，李鸿.促性腺激素释放激素脉冲泵治疗的应用及进展[J].国际内分泌代谢杂志，2018，38（2）：124-127.
[7] Falsetti L，Gamber A，barbertti G，et al. Long-termfollow-up of functional hypothalamic amenorrhea and prognostic factors [J]. J Clin Endocrinol Metab，2002，87（2）：500-505.
[8] 曹泽毅.中华妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2004：2583-2614.
[9] 郭丽娜，刘复权.下丘脑性闭经患者多次诱导排卵获双胎活产1例[J].中国实用妇科与产科杂志，2010，26（12）：964-965.
[10] 陆湘，汪玉宝，高敏芝.下丘脑性闭经14例分析[J].中国实用妇科与产科杂志，2004，20（4）：237-238.
[11] 刘梅云，李烨，郝婉姣.芬吗通治疗卵巢储备功能下降及卵巢早衰的临床研究[J].生殖医学杂志，2015，24（3）：225-229.
[12] 吴惠芹，吴凡.芬吗通治疗女性更年期综合症的临床研究[J].临床与病理杂志，2015，35（12）：2133-2138.
[13] 杨欣.激素补充治疗对绝经后骨质疏松症的防治进展[J].中国全科医学，2004，7（24）：1876-1878.
[14] 孙爱军，林守清，魏扬，等.经皮用雌二醇凝胶预防绝经早期骨丢失的三年探索性研究[J].中华妇产科杂志，2001， 36（6）：348-351.
[15] Dennerstein L，Brown JB，Gotts G，et al. Menstrual cycle hormonal profiles of women with and without premenstrual syndrome [J]. J Psychosom Obstet Gynecol，1993， 14（4）：259-268.
[16] Welt CK，Chan JL，Bullen J，et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea [J]. N Engl J Med，2004，351（10）：987-997.
[17] Schneider LF，Warren MP. Functional hypothalamic amenomhea in associated with elevated ghrelin and disordered eating [J]. Fertil Steril，2006，86（6）：1744-1749.
[18] 卢莉，薛云珍，彭梅.功能性下丘脑性闭经患者生活事件、个性及激素水平[J].中国心理卫生杂志，2003，17（12）：835-835.
[19] Dennerstein L，Brown JB，Gotts G，et al. Menstrual cycle hormonal profiles of women with and without premenstrual syndrome [J]. J Psychosom Obstet Gynaecol，1993，14（4）：259-268.
[20] 薛云珍.心理应激与FHA血液β-EP、ACTH的相关性研究[D].太原：山西医科大学，2002.
（收稿日期：2018-11-13 本文编辑：任 念）