摘要：局部晚期胰腺癌是一种致死率极高的腹部恶性肿瘤，单纯化疗或放疗均无法满足患者治疗的需求。目前，临床上正积极开展吉西他滨化疗联合现代放射治疗的研究，主要涉及到的放疗方式有三维适形放疗、调强适形放疗、体部立体定向放疗等。大量研究结果表明，放化疗联合治疗的临床获益优于单纯化疗或放疗，且毒副反应无显著差异。为此，还分析了吉西他滨联合这三种放疗方式进行治疗的经济性，得出三种放化疗方式总费用分别约为17，452元、24，952元、34，600元，是经济可取的治疗选择。
关键词：吉西他滨；放疗；局部晚期胰腺癌；经济性
中图分类号：F24
文献标识码：A
doi：10.19311/j.cnki.16723198.2017.05.042
胰腺癌发病率高、藏匿期较长、恶性度极高，早期诊断率却很低，发现时多已是晚期，预后极差，5年生存率低于5%。近年来，全球胰腺癌发病率和死亡率均呈上升趋势，根据美国癌症协会的统计数据，2013年美国胰腺癌新发病例45，220例，同年死亡38，460例，是全球死亡率第4的恶性肿瘤。另有2011年全球癌症数据显示，胰腺癌诊断后能手术切除者仅占20%，即使对不可切除的局部晚期胰腺癌（Locallyadvancedpancreaticcancer，LAPC）患者进行积极治疗，其预期寿命也仅为6～10个月，因此寻求有效的放化疗综合治疗方式显得尤为重要。针对这类患者，临床上主要采取的是吉西他滨（Gemcitabin，GEM）联合放射治疗，这已基本成为LAPC的标准治疗方案，其中放射治疗方式主要有三维适形放疗（Three-dimensionalconformalradiotherapy，3D-CRT）、调强适形放疗（Intensitymodulatedradiationtherapy，IMRT）、体部立体定向放疗（Stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）等。
1吉西他滨
GEM是一种嘧啶类似物，可以通过阻止核苷酸还原酶和DNA聚合酶，抑制肿瘤细胞的生长。早在上世纪8、90年代，GEM就被纳入抗癌研究范围，如今它已被广泛应用于非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等多种实体瘤的治疗。1995年，Burris等人发表了一项重要研究结果，研究者比较了GEM与5-氟尿嘧啶（5-Fu）治疗不可切除胰腺癌的效果，结果显示GEM治疗组的临床获益率远高于5-Fu组（23.8%VS4.8%，P=00022），中位生存期也明显优于5-Fu组（565monVS4.41mon，P=0.0025），正是这个重要的研究结果奠定了GEM治疗胰腺癌一线用药的地位。近年来，临床上GEM联合其他化疗药物治疗LAPC的方式也较为常见，但并未取得更为卓越的治疗效果。基于此，以GEM为基础的联合放疗方式越来越受到重视。
2吉西他滨联合三维适形放疗
相对于化疗而言，放射治疗更为精准，已经成为治疗癌症的重要手段。而与常规放疗相比，3D-CRT的优势在于可以使照射部位与肿瘤的形状相一致，减少正常组织受到的照射。但3D-CRT只能在形状上做到“适形”，不能够达到剂量上的“适形”，因此对于与周围正常组织相交织在一起的肿瘤治疗效果欠佳。
早年，金红松等人就对比了GEM联合3D-CRT同步放化疗和单纯放疗的治疗效果，得出了GEM同步3D-CRT联合治疗LAPC可获益更多的结论。赵学红等学者则对3D-CRT联合GEM同步放化疗组与单药GEM治疗组进行观察，结果显示同步放化疗组的1年和2年生存期均优于单药组，且存在统计学意义，有力地证实了同步放化疗组的优势。此外，还有很多相类似的研究，都肯定了同步放化疗的临床价值，可提高有效率、延长患者生存期，并且不良反应小。
3吉西他滨联合调强适形放疗
IMRT是一种更为精准、先进的放疗技术，由于它采用了逆向算法设计，运用非均匀流量分布的射线束，能更精准地高剂量照射于与正常组织交织在一起的恶性肿瘤，使剂量根据靶区内的需求进行分布，做到剂量上的“适形”，得以使正常组织被照射剂量降至最低。
为了印证GEM联合IMRT的疗效，陈晰娟等对收治的LAPC患者采用GEM联合IMRT同步放化疗的方式治疗，1年、2年生存率分别达到66.67%和2385%，有效延长了患者生存期，发生的毒副反应主要有血液毒性、肝功能损伤、消化道反应等，但均可耐受。颜高姝等学者的研究也证实了GEM联合IMRT治疗LAPC有较好的协同作用，并建议鉴于胰腺位置较深且与毗邻重要脏器，因此放疗时应尽量使用IMRT。邵雨卉等的研究则显示GEM联合高剂量IMRT治疗LAPC的近期效果更佳，还指出，胰腺癌患者易出现严重的腰腹痛，但大量研究表明，放化疗对疼痛的缓解率达到50%～80%，疼痛完全缓解率可达到40%。
4吉西他滨联合体部立体定向放疗
立体定向放射治疗（Stereotacticradiationtherapy，SRT）技术主要通过γ刀和X刀实现，前者应用于颅内病变，后者则应用于体部恶性肿瘤，也就是体部立体定向放疗技术，如今在日本、荷兰等国家应用已十分广泛。SBRT可精确定位于靶点，特点是可以通过单次或数次大剂量放射线集中照射于靶組织，使之局灶性坏死，从而达到手术治疗相类似的效果，且可显著缩短治疗时间，通常为2～3周，国内外已有不少研究者将其应用于LAPC的治疗。
ChangDT等对74位LAPC患者进行了研究，采用GEM联合SBRT同步放化疗，结果显示这一治疗方法具有良好的效果，中位生存期为11.9个月，仅4位患者有2级以上急性毒性反应。KimCH等的研究对象为80岁以上的老年胰腺癌患者，均不适宜手术治疗，接受同步化疗的10名患者6个月、12个月的生存率为65.4%和34.6%，证实了这是一种可行、安全、有效的治疗方法，鉴于SBRT更为方便且缩短了整个治疗周期，研究者认为更能为患者所接受。
国内学者郑伟等也研究了GEM联合SBRT治疗胰腺癌的疗效和安全性，与仅接受SBRT的患者相比较，同步放化疗延长了无进展生存期，部分毒副反应虽然有所增加，但可耐受。刘仙明等人将患者分为同步放化疗组与使用GEM单药组，两组的毒副反应无差异，但放化疗组可提高有效性和延长生存时间。胜照杰等人对患者进行了相同的分类，放化疗组的疾病控制率远高于单药组，分别为65.22%、29.41%。潘德键等的研究样本量较大，共纳入205位患者，结果显示同步放化疗组的有效率、疾病控制率、中位生存期、1年生存率分别为32.8%、86.6%、12.3个月和49.3%，单用SBRT组的数据次之，单用GEM组效果最差，三组的毒副反应未存在显著差异，因此同步放化疗组有更好的疗效与安全性。
5经济性
研究显示，65岁以上的人群更易患胰腺癌，占所有患者的60%，老年人收入少，及时就医意识差，尤其对于LAPC这类生存率极低的疾病，治疗时会格外重视费用问题，即使GEM联合放疗在疗效和安全性上都具有优势，也可能因费用问题错失医治和延长生命的机会。目前，临床上使用的主要有进口注射用盐酸吉西他滨（商品名：健择，Gemzar）及国产注射用盐酸吉西他滨（商品名：泽菲，ZEFEI），规格与价格分别为：1g/2045元/瓶、1g/1320元/瓶；用法用量均为：1000mg/m2，静脉滴注30min，每周1次，连续3周后休息1周，为1周期，共使用4周期。根据《国家基本医疗保险药品目录》，GEM属于医保乙类目录药品，患者住院化疗的医疗保险报销比例约为80%（具体需要参照当地医保报销政策），根据中国男性与女性人体表面积平均值175m2得出，使用4周期进口GEM的药品费用约为8589元；使用4周期国产GEM的药品费用约为5544元。
放射治疗则主要根据照射野数量及次数来收取费用，也与设备的好坏相关，总体而言，精准放疗约是常规放疗费用的3倍。本文所计算的GEM联合放疗费用仅包括外照射治疗费用、放疗期间同步化疗及放疗后序贯化疗所使用GEM的费用，不包括检查、支持治疗、放射治疗计划系统等费用。
三种放疗方式治疗计划分别为，3D-CRT：标记约5个适形照射野，6MVX线照射，常规分割18～20Gy/次（Gray，放射线单位，简称Gy），1天/次，5次/周，总剂量50.0～55.0Gy，共约6周，于放疗开始的第1、8、29、36天给予GEM1000mg/m2静脉滴注，放疗结束后进行2～4周期的巩固化疗。IMRT：标记约5个适形照射野，6MVX线照射，常规分割2.0Gy/次，1天/次，5次/周，总剂量60Gy，共约6周，于放疗开始的第1、8、22、29天给予GEM1000mg/m2静脉滴注，21天为一周期，放疗期间完成2周期，放疗结束后进行2～4周期的巩固化疗，最长不得超过4周期。SBRT：要求50%等剂量曲线覆盖100%计划靶体积，60%等剂量曲线覆盖90%临床靶体积，70%等剂量曲线覆盖80%大体肿瘤体积，2.8～3.5Gy/次，1天/次，5～6次/周，总剂量35.0～45.0Gy，共10～15次，约2周，于放疗开始的第1、8天给予GEM500mg/m2静脉滴注30min，放疗结束3周后开始序贯化疗，方案同单用GEM治療，持续2～6周期。
由于我国幅员辽阔，不同地区的收费标准有所差异，因此参考具有代表性的上海（一线城市）、厦门（二线城市）、赣州（三线城市）、南州（四线城市）等的收费标准可估算出，3D-CRT每疗程治疗费用约为20，000元，GEM费用最多为11452元；IMRT每疗程约为45，000元，GEM费用最多为11452元；SBRT每疗程约为70，000元，GEM费用最多为13，600元。而如入院治疗，各地的放疗费用至少可以报销70%，因此GEM分别联合3D-CRT、IMRT、SBRT每疗程治疗的总费用最多约为17，452元、24，952元、34，600元。
6总结
随着放疗技术、设备的发展，现代肿瘤放射治疗已进入精准定位、精准计划、精准治疗的“三精放疗”时代，对于绝大多数不宜手术的LAPC患者而言，GEM同步放疗可以更大程度地提高疗效，改善患者生命质量，优于单纯化疗或单纯放射治疗，甚至部分国外的研究表明SBRT可达到手术治疗的效果。而GEM联合放疗的具体费用虽与患者病情、治疗方式、治疗医院、所在城市政策等多种因素相关，但总体而言，治疗费用为17，452～34，600元之间，在多数人可承受范围之内，为患者提供了一种新的治疗选择。
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