[摘要] 目的 探讨应用平板运动试验评估利培酮和奥氮平对患者心功能的影响，为临床合理用药提供依据。 方法 选择杭州市第七人民医院2011年12月～2013年2月收治的80例服用利培酮、奥氮平进行治疗的精神分裂症患者作为研究对象，于患者服药前及服药1、2、3周后采用Bruce方案进行运动平板试验，测定其达到亚极量心率所用时间或自感筋疲力尽所需时间，并记录患者服药后不良反应情况。 结果 服药前及服药1周后，两组患者达到亚极量心率时间及终止试验时自我疲劳等级比较差异无统计学意义（P > 0.05），而服药2周及3周后两组患者达到亚极量心率时间显著降低，利培酮组2周为（12.02±1.83）min，3周为（10.04±1.67）min，与服药前比较差异有统计学意义（P < 0.05），而奥氮平组2周为（13.97±1.94）min，3周为（12.17±2.12）min，与服药前比较差异有统计学意义（P < 0.05）。两组终止试验时自我疲劳等级显著增高，利培酮组2周为（17.90±3.41），3周为（18.80±2.55），与服药前比较差异有统计学意义（P < 0.05），而奥氮平组2周为（17.00±3.58），3周为（17.10±3.05），与服药前比较差异有统计学意义（P < 0.05）；利培酮组与奥氮平组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 运动平板试验可有效评估利培酮和奥氮平对心血管功能的影响，尽早发现潜在的心功能障碍，指导临床合理用药。
[关键词] 平板运动试验；心血管功能；利培酮；奥氮平；不良反应
[中图分类号] R749.3；R543.3[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）06（c）-0089-04
Effect of treadmill exercise test evaluation of Risperidone and Olanzapine on cardiovascular function in patients with psychosis
TAO Yunhai SHI Jianfei SHEN Bianhong JIANG Changwang ZHU Chunyan
Department of First Ward, the Seventh People"s Hospital of Hangzhou City, Zhejiang Province, Hangzhou 310013, China
[Abstract] Objective To investigate the application of treadmill exercise test (TET) to evaluate the effects of Risperidone and Olanzapine on cardiac function in patients, which provides the basis for the rational clinical use of antipsychotic drugs. Methods 80 schizophrenic patients treated in the Seventh People"s Hospital of Hangzhou City from December 2011 to February 2013 were chosen as the research objects. The patients took TET following the Bruce scheme before and after the treatment for 1, 2, 3 weeks, whose time of the submaximal heart rate or time of self fatigue. Besides, the adverse reactions of patients after taking the pills were recorded. Results Before and after the treatment 1 week, the time of submaximal heart rate and termination test self fatigue level in the two groups had no significant differences (P > 0.05). But after 2 and 3 weeks, the patients achieving submaximal heart rate time reduced significantly, Rsperidone group at 2 weeks was (12.02±1.83) min, (10.04±1.67) min for 3 weeks, compared to the baseline, there was a significant difference (P < 0.05), while Olanzapine group at 2 weeks was (13.97±1.94) min, (12.17±2.12) min for 3 weeks, compared to the baseline, there was a significant difference (P < 0.05). Self fatigue level significantly increased, Risperidone group at 2 weeks was (17.90±3.41), (18.80±2.55) for 3 weeks, compared to the baseline, there was a significant difference (P < 0.05), while Olanzapine group at 2 weeks was (17.00±3.58), (17.10±3.05) for 3 weeks, compared to the baseline, there was a significant difference (P < 0.05); compared with Olanzapine group, Risperidone group, there was a significant difference (P < 0.05). Conclusion TET can evaluate the affect of Risperidone and Olanzapine on cardiovascular function effectively, discover the potential cardiac dysfunction as soon as possible and guide the clinical rational drug use.
[Key words] Treadmill exercise test; Cardiovascular function; Risperidone; Olanzapine; Adverse reaction
在临床实践中，抗精神病药物导致的心血管功能不良影响及心源性猝死是导致服药者死亡的主要原因，因而，对服用抗精神病药患者进行心血管功能评估对于尽早发现患者潜在心功能障碍、避免或减轻不良反应的发生、预防患者死亡具有重要意义[1]。常规心电图等检测方法仅可反映安静状态下受检者心功能，而运动员、正常人及潜在心功能障碍者心功能无显著差异，而一定负荷下，心脏储备功能被调动，通过运动状态下受检者心血管反应程度反映其心功能，有助于发现早期功能障碍者[2]。而利培酮和奥氮平又是最主要的两种第二代抗精神病药物。基于此，本研究采用平板运动试验评估利培酮和奥氮平对患者心功能影响，并尽早发现心功能异常患者，现将其总结报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究选取杭州市第七人民医院（以下简称“我院”）2011年12月～2013年2月收治的80例符合我国精神障碍分类及诊断标准第3版（CCMD-3）的精神分裂症患者为研究对象，应用随机数字表法将患者分为两组，每组各40例，分别服用利培酮、奥氮平进行治疗。两组患者的基线资料见表1，对比结果显示，两组患者年龄、性别、病程差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。入组标准：就诊于我院未服用过或入组前未服用抗精神病药物1个月以上，可配合进行运动平板试验，年龄18～55岁，性别不限，6个月内无精神活性物质滥用；排除既往高血压史、心脏病史、颅脑外伤、脑器质性疾病或其他系统重大疾病者，静息状态下心电图心肌明显缺血性改变或心肌梗死表现及心动过速或严重心律失常者，妊娠及患有贫血、甲亢、肺气肿等严重疾病者，存在电解质平衡紊乱或服用强心苷类药物者，体弱或活动不便不能配合进行平板运动试验者等。本研究获我院伦理委员会批准，所有受试者监护人签署对本研究的知情同意书。
表1 两组一般资料比较
1.2 方法
1.2.1 药物治疗方法奥氮平（商品名：欧兰宁，规格：每片5 mg，江苏豪森药业股份有限公司）起始剂量为5 mg/d，根据症状控制情况一周内加至5～20 mg/d，平均（14.82±2.14）mg/d；利培酮（商品名：维思通，规格：每片1 mg，西安杨森制药有限公司）起始剂量1 mg/d，根据症状控制情况1周内加至3～6 mg/d，平均（4.3±1.2）mg/d。两组疗程均为4周。
1.2.2 试验过程试验前2 h内患者禁烟酒、禁食，12 h内避免剧烈的体力活动，并停用洋地黄类、β受体阻滞剂等可能对试验结果产生较大影响的药物。采用Bruce方案，使用运动平板跑台（美国GE公司）及配套计算机测试分析软件分别于患者服药前及服药1、2、3周进行运动平板试验，通过测量患者达到亚急性心率所需时间及其达到目标心率或终止试验时的自我疲劳等级，判断患者心功能状态。试验过程中对患者血压、心电图进行检测，并观察受试者自我感觉。根据患者目标心率，并结合其他指征判定是否终止试验。对患者服药前及最好一次运动平板试验后血脂、血糖、心肌酶谱、血性激素及脑电图进行检测，并采用阳性与阴性症状量表（PANSS）、不良反应量表（TESS）对患者精神疾病情况及副作用情况进行评价[3]。
1.2.3 终止指标绝对指征包括：收缩压（SBP）下降10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以上伴心肌缺血症状；眩晕、晕厥等恶性神经系统症状；持续性室性心动过速；中重度心绞痛；ST段抬高1.0 mm以上及苍白、发绀等低灌注症状。相对指征包括：试验中随运动负荷增加，SBP下降达10 mm Hg以上而不伴有心肌缺血症状；多源性室性早搏、室上性心动过速、心动过缓、短阵室速等非持续性室速心律失常；心电轴偏移、ST段压低等改变；呼吸困难、乏力、跋脚、腿痉挛；无明显症状性高血压反应；胸痛加重；区分心室内传导阻滞、束支阻滞与室速[4]。
1.2.4 阳性诊断指标运动中出现心绞痛；运动中血压下降；运动中，QRS波后，ST段水平型或下垂型下降≥1 mm；出现严重心律失常，如频发室性早搏等。
1.3 统计学方法
使用SPSS 19.0统计软件包对所得数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）形式表示，两独立样本的计量资料采用t检验，重复测量的计量资料采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组运动平板试验结果比较
两组患者于服药前、服药1、2、3周进行平板运动试验对其心血管功能进行评估，服药前及服药1周后，两组患者达到亚极量心率时间及终止试验时自我疲劳等级比较差异均无统计学意义（均P > 0.05），而服药2周及3周后较之服药前及服药1周两组患者达到亚极量心率时间显著降低，终止试验时自我疲劳等级显著增高，差异有统计学意义（P < 0.05）；而服药2周及3周后，利培酮组患者达到亚极量心率时间显著低于奥氮平组患者，而终止试验时自我疲劳等级显著高于奥氮平组，组间差异有统计学意义（P < 0.05）。就平板运动试验阳性率而言，两组服药后阳性率显著高于服药前，而服药后利培酮组阳性率显著高于奥氮平组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者服药前后平板运动试验结果具体数据见表2。
表2 两组运动平板试验结果比较
注：与奥氮平组比较，*P < 0.05
2.2 不良反应情况
最后一次试验后，奥氮平组血糖升高、血脂升高者与利培酮组比较差异有统计学意义（P < 0.05）；利培酮组血性激素升高者则显著多于奥氮平组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组心肌酶谱升高者组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者最后一次试验后不良反应情况见表3。
表3 两组最后一次试验后不良反应情况比较[n（%）]
注：与奥氮平组比较，*P < 0.05
3 讨论
Bruce在20世纪50年代提出借助活动平板进行运动试验并制订、建立相应的试验标准方案，开启了现代化运动试验，Bruce方案也成为许许多多的运动试验标准建立的基础。如今，Bruce方案仍然是国内外临床实践中最为常用的运动试验方案。由于冠状动脉具有强大的代偿能力，在机体代谢及耗氧量增加的情况下，冠状动脉可以通过其代偿作用，调动血流储备以保证心肌细胞获得足够的供氧而不出现心肌缺血症状[5-6]。对于部分早期心肌供氧不足，存在冠状动脉粥样硬化或狭窄的患者，由于冠状动脉代偿能力及相应侧枝循环的建立，可有不明显临床症状及心电图征象改变，而较难尽早发现。然而，运动平板试验通过建立不同的分级负荷，使受检者在运动状态下，较短时间内心脏负荷增加，又因冠状动脉本身存在病变，导致冠状动脉供氧量与心肌耗氧量之间出现严重不平衡，诱发或进一步加重心肌缺血，心电图呈现出各种异常改变。临床实践中，运动平板试验作为评价指标，可有效、客观、准确地对抗心绞痛药物改善心肌缺血、心绞痛阈值及提高运动耐量等进行评价，较之心电图可对心功能及心律失常做出可靠、定量的评估[7]。
抗精神病药物对心血管的毒副作用主要有以下几种作用方式：①药物具有的阿托品样作用引起的心脏毒性；②药物对心脏和血管平滑肌的直接作用；③药物对α-肾上腺能受体的阻断作用；④药物对血钾的影响；⑤药物引起的心脏损伤。抗精神病药物引起心电图异常，如窦性心动过速、T波改变、ST段下移、Q-T间期延长以及心律失常和传导阻滞是由于药物对心肌的动作电位的影响，从而引起心肌复极化障碍。其机制可能是药物抑制神经、肌肉细胞膜上钠、钾、镁离子激活的ATP酶系的结果，因为此酶系是维持肌肉、神经膜电位的“钠泵”的组成部分；而服用抗精神病类药物后，尿中钠、镁排泄增多，体内的钠、镁摄取减少，因而推测钠和镁的变化可能是造成心肌复极化异常的重要因素；有些抗精神病药物可抑制心肌组织中去甲肾上腺素再摄取。还有些研究提示抗精神病药物引起心脏的猝死可能与QT间期延长等有关，故本研究要对服用抗精神病药物的患者进行心功能的监测，但是普通的心电图和血压只能反映患者静息状态的心功能。但是患者活动活动状态下心功能的状态的检测还另需方法。
利培酮和奥氮平作为非典型性抗精神病药物，因他们的疗效和安全性都比较好，所以目前临床上将他们作为治疗精神分裂症的一线药物，奥氮平其化学结构属噻吩苯二氮类，与氯氮平接近，对氯氮平结构进行改造后才有了奥氮平[8]。奥氮平对多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）和毒碱受体均具有高度的亲和力，能选择性作用于中脑边缘DA能通路，有效改善阳性和阴性症状及一般精神病态，并能改善认知障碍，且较少或不引起传统抗精神病药物所致的锥体外系不良反应及粒细胞减少等严重不良反应[9]。而利培酮对精神分裂症具有较高的有效性。两个药物对难治性精神分裂症均具有疗效[10]。
本研究选用Bruce方案进行运动平板试验，评估服用利培酮和奥氮平对患者心功能影响，即是通过较短时间内运动负荷的增加，使心脏负荷增加，通过心电图的改变及患者达到亚极量心率时间评估患者心血管功能，患者达到亚极量心率所需时间越长，心功能越好；此方法可满足大多数患者试验需要最大负荷，且应用广泛，易于进行，但不可忽视的是各负荷级别间运动量增加较大，在一定程度上增加了运动试验的危险性[11-12]。本研究中，利培酮组在服药2、3周后达到亚极量心率时间显著低于奥氮平组患者，而终止试验时自我疲劳等级显著高于奥氮平组，组间差异显著（P < 0.05）；且利培酮组阳性率显著高于奥氮平组患者，差异显著（P < 0.05）。表明利培酮对患者心血管功能影响较大，这可能与奎尼丁样作用、药物抗胆碱药能作用及受体作用广泛有关；而不良反应方面，奥氮平在血糖血脂方面影响较大，而利培酮在性激素水平上影响较大[13]。因而，在患者使用药物前，对患者家族史、既往史等情况进行详细的询问，并将服药可能产生的不良反应进行详细的解释，引起患者的注意，并定期进行预防性检查，有利于尽早发现不良反应，及时处理，提高患者生活水平。
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（收稿日期：2014-01-27本文编辑：张瑜杰）