[摘要] 目的 探討初诊时外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil/Lymphocyte ratio， NLR）对T细胞淋巴瘤疗效、预后的影响及其预测价值。 方法 回顾性分析2012年1月～2016年12月我院血液科收治的62例各型T细胞淋巴瘤患者的临床资料，根据入院时NLR分为低NLR组（NLR<3）和高NLR组（NLR≥3），分析两组患者在性别、年龄、血红蛋白、β2微球蛋白、血清LDH和Ann Arbor分期标准、IPI评分、ECOG评分和总体生存期（OS）、临床疗效等方面的差异。 结果 共分析低NLR组28例，高NLR组34例。与低NLR组相比，高NLR组患者血清β2-MG、LDH偏高，Ann Arbor分期偏晚、IPI评分、ECOG评分偏高、总体生存期短，差异均有统计学意义（P<0.05）。低NLR组初始诱导治疗后完全缓解率为33.3%，高于高NLR组的9.38%，差异有统计学意义（P=0.012）；低NLR组中位生存时间为39个月，长于高NLR组的26个月，差异有统计学意义（P=0.035）。单因素分析显示，Ann Arbor分期、IPI评分、LDH和NLR对患者的总生存均有影响。 结论 T细胞淋巴瘤患者初诊时的NLR可以用来评估患者总体生存期及疗效情况。
[关键词] T细胞淋巴瘤；中性粒细胞与淋巴细胞比值；疗效；预后
[中图分类号] R733.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）31-0001-04
Effect of peripheral blood neutrophil-lymphocyte ratio on prognosis and evaluation of therapeutic effect in patients with newly diagnosed T-cell lymphoma
WEI Tiannan1 FANG Xiaojun2
1.Department of Hematology， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China； 2.Department of Emergency Medicine， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China
[Abstract]Objective To investigate the effect of peripheral blood neutrophil- Lymphocyte ratio（NLR） on the efficacy and prognosis of T-cell lymphoma at the time of initial diagnosis and its predictive value. Methods The clinical data of 62 patients with various types of T-cell lymphoma admitted in the Department of Hematology in our hospital from January 2012 to December 2016 were retrospectively analyzed. According to the NLR at admission， they were divided into low-NLR groups（NLR<3） and high NLR group（NLR≥3）. The differences in gender， age， hemoglobin， β2 microglobulin， serum LDH and Ann Arbor staging criteria， IPI score， ECOG score and overall survival（OS）， clinical efficacy， etc. between two groups were analyzed. Results A total of 28 patients in the low NLR group and 34 in the high NLR group were analyzed. Compared with those of the low NLR group， the serum levels of β2-MG， LDH in the high NLR group were higher， Ann Arbor stage was later， IPI score and ECOG score was higher， and overall survival was shorter， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The rate of complete remission after initial induction therapy was 33.3% in the low NLR group， which was higher than 9.38% in the high NLR group. The difference was statistically significant（P=0.012）. The median survival time in the low NLR group was 39 months， longer than 26 months in the NLR group， and the difference between the two groups was statistically significant（P=0.035）. Univariate analysis showed that Ann Arbor staging， IPI score， LDH and NLR had an impact on overall patient survival. Conclusion The NLR at the time of initial diagnosis in patients with T-cell lymphoma can be used to assess overall survival and outcome.
[Key words] T cell lymphoma； Neutrophil to lymphocyte ratio； Efficacy； Prognosis
T細胞淋巴瘤是血液科临床常见的淋巴瘤类型，亦是一组异质性极高的恶性肿瘤，不同亚型的患者存在预后差异大、治疗反应难以预估的复杂情况。因此，尽早、并尽量准确地评判T细胞淋巴瘤患者的预后，非常有利于患者整体治疗方案的选择。国际T细胞淋巴瘤工作组的资料显示，T细胞淋巴瘤患者总体预后极差，5年无进展生存率（PFS）不足30%[1]。目前临床上常用国际预后指数（IPI）判断患者的预后，但临床观察中发现，相同分期的患者预后仍存在较大差别[2-3]。随着人们对淋巴瘤疾病认识的不断加深，一些新的预后因素也不断被发现，但普遍存在价格昂贵、取材困难等特点，在二三线城市和基层医院推广难度较大，从而限制其临床应用。一系列研究显示，全身炎症反应和免疫应答与肿瘤的发生和发展密切相关，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）是影响胃肠道间质瘤、胰腺癌、妇科肿瘤、肺癌、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤预后和生存的独立预测因素[4-6]。我国曾有报道NLR可以预测弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后[7]，但关于NLR与T细胞淋巴瘤预后关系的研究仍较少。本文回顾性分析我院血液科62例初治T细胞淋巴瘤患者的临床资料，分析NLR与患者各项临床指标及总体生存率（OS）之间的关系，探讨NLR在T细胞淋巴瘤预后判断中的临床价值。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2012年1月～2016年12月在我院血液科就诊的62例初诊T细胞淋巴瘤患者资料，其中男38例，女24例，中位年龄52岁（21～82岁）；所有患者诊断均经淋巴结活检或结外病理组织活检所证实。病理类型：外周T细胞淋巴瘤-非特指型22例，NK/T细胞淋巴瘤24例，ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤10例，血管免疫母T细胞淋巴瘤6例。所有病例均接受至少2个疗程的化疗。化疗方案根据NCCN指南与中国患者在接受2个疗程化疗后均依照NCCN指南进行疗效评价，治疗有效的患者继续选择同样的方案治疗至少4个疗程，无效的患者则改为二线方案化疗。
1.2 方法
所有患者在治疗前均接受血常规、生化全套、β2-微球蛋白、C反应蛋白、PET-CT、骨髓穿刺活检术等检查。收集患者初诊时的中性粒细胞计数（N）和淋巴细胞计数（L）并计算NLR。根据NLR将患者分为低NLR组（NLR<3）和高NLR组（NLR≥3）。共计数低NLR组28例，高NLR组34例。同时根据患者的临床特点、实验室结果和影像学检查分析患者的年龄、性别、血红蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、血清β2微球蛋白（β2-MG）、Ann Arbor分期、体能状态（ECOG）评分、国际预后指数（IPI）等数据。
Ann Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期22例，Ⅲ～Ⅳ期40例。LDH正常32例，LDH升高30例。β2-MG≤2.5 25例，β2-MG>2.5 37例。ECOG评分：<2分40例，≥2分22例。IPI评分中0～1分（低危）22例，2分（低中危组）21例，3～5分（中高危组～高危组）19例。
1.3 疗效评价标准
所有患者的疗效判定均参照美国国家综合癌症网络（NCCN）2018年第3版的标准[8-9]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。62例患者中，共59例可评估疗效。其中，完全缓解12例（20.3%），部分缓解15例（25.4%），疾病稳定17例（28.9%），疾病进展15例（25.4%）。
1.4 随访
2个疗程化疗后常规进行疗效评估，无效或疾病进展等情况的患者改为二线化疗方案，有效的患者在完成4个疗程的治疗后再次评估。治疗结束后，对所有患者均进行随访，随访方式包括门诊复查、住院复查和电话随访。随访截止至2018年6月30日。总生存（OS）时间定义为从确诊至死亡或随访结束时间。
1.5统计学分析
采用SPSS 24.0统计学软件对数据进行分析。计数资料的组间比较采用χ2检验；生存率和临床疗效的计算和比较采用t检验；采用单因素比例风险回归模型进行预后危险因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 NLR与其他临床数据的关系
62例患者中，高NLR组34例，低NLR组28例。两组患者的疾病Ann Arbor分期、IPI评分、ECOG评分、LDH水平、β2-MG水平均存在显著性差异（P<0.05）；而在性别、年龄、血红蛋白等组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 NLR与治疗缓解率的关系
62例T细胞淋巴瘤患者中，59例可进行疗效评价，其中低NLR组27例，高NLR组32例。至随访结束时，CR 12例，PR 15例，SD 17例，PD 15例。治疗总缓解率为45.7%（27/59）。其中，低NLR组经一个疗程化疗后CR率33.3%（9/27），高于高NLR组的9.38%（3/32），差异有统计学意义（P=0.012）。见表2。
表2 初诊时不同外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）的
T细胞淋巴瘤患者临床疗效比较
2.3 NLR对总体生存率的影响和预后危险因素分析
总生存（OS）时间定义为从确诊至死亡或随访结束时间。全部患者随访时间为1～78个月（2012年1月1日起～2018年6月30日止）。低NLR组的中位OS时间为39个月，高NLR组为26个月，差异有统计学意义（P=0.035）。使用单因素分析患者临床数据与总生存率之间的关系结果显示，可能影响患者总生存的单因素为：NLR、Ann Arbor疾病分期、LDH、IPI评分（P<0.05），而性别、年龄、血红蛋白水平、β2-微球蛋白、ECOG评分的差异均无统计学意义（P>0.05），提示并非影响总生存率的独立因素，见表3。
3 讨论
T细胞淋巴瘤是一组高度异质性的恶性肿瘤的统称，根据临床亚型的不同，具备不同的生物学行为和疾病转归。给此病的诊断、治疗以及预后判断带来了一定的难度与复杂性[10]。与B细胞淋巴瘤相比，T细胞淋巴瘤的临床治疗仍未取得令人满意的结果，亦存在临床进展快、预后不良、易于进展或复发等问题[11]。因此，积极寻找针对T细胞淋巴瘤疗效及预后分析的敏感、特异又易于获得的指标，具有十分重要的临床意义。目前，国内外临床多采用普遍适用于各型淋巴瘤的指标来判断和预测T细胞淋巴瘤的预后，国内外血液学、肿瘤学专家也在不断寻找针对性强的生物学标志物，如二代测序、突变检测等，但上述指标存在取材困难、价格昂贵、未经多中心大样本数据证实等问题。
系统性炎症反应在肿瘤的发生和发展中发挥着关键作用，尤其与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移密切相关[12-13]。中性粒细胞数量的增高和淋巴细胞数量的减少均与患者的全身炎性程度反应呈正相关。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）是临床常见的非特异性系统性炎症指标之一[14]，且血常规在临床是一项非常基础、简便易行、任何医疗机构都可实施完成的检测项目。NLR的改变是中性粒细胞数量的相对增加或淋巴细胞数量的相对减少。这种现象目前有两种广泛被接受的解释，一是淋巴细胞的减少导致淋巴细胞介导的免疫功能下降，导致肿瘤增殖加速；二是中性粒细胞数量的增加，可以通过释放血管内皮生长因子从而促进肿瘤生长[15-16]。无论是炎症，还是免疫状态，均是影响肿瘤微环境的重要因素。已有多项研究报道显示，NLR可以影响多种恶性肿瘤的疗效判定和预后评估[17-18]；国内外亦有多篇报道提示，NLR可用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的疗效及预后评估[19-20]。不过，目前关于NLR用于T细胞淋巴瘤的疗效及预后评判的文献报道仍少见。我们回顾分析了我科收治的62例各型T细胞淋巴瘤患者的相关指标，以期为T细胞淋巴瘤的诊断和预后寻找简便易行、准确可靠的评估指标。
本研究结果显示，以NLR 3.0为界的两组患者的疾病Ann Arbor分期、IPI评分、ECOG评分、LDH水平、β2-MG水平均存在显著差异（P<0.05）。上述结果显示NLR≥3的患者与Ⅲ～Ⅳ期疾病分期、高肿瘤负荷（LDH、β2-MG水平升高）、結外受累和高IPI评分有相关性。在疗效判定方面，低NLR组CR、PR和PD率与高NLR组相比，差异均有统计学意义（P<0.05），表明NLR在T细胞淋巴瘤患者治疗后的缓解情况方面也具备预测价值。在对总体生存率的评估上，NLR指标亦显示出其敏感性与准确性。生存分析显示，高NLR组比低NLR组OS时间短。单因素分析发现NLR≥3是预后不良的危险因素。
综上所述，NLR是一项简便易行、稳妥可靠的肿瘤预后与疗效判定指标。NLR高的患者预后和疗效相对差，在初次治疗前检测患者的NLR有助于判断疾病的预后。根据这项指标，我们可以初步预估患者的治疗效果和生存期，并通过及时完善相关检查，进行全面评估。不过，本研究中患者样本量较少，且虽然同为T细胞淋巴瘤，但肿瘤异质性较大，几种亚型本身在预后、生物学行为方面存在较大差异，可能也因此导致相关指标存在差异和不确定性。这些情况都说明本次研究存在一定的局限性，进一步的研究需要更多的样本量、更长的随访时间来进一步证实NLR在T细胞淋巴瘤预后和疗效判定中的作用。
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（收稿日期：2018-08-01）