摘 要 通过对比欧盟、美国、日本所实施的药品上市许可持有人制度（Marketing Authorization Holder， MAH），分析借鉴国外MAH制度在批准上市前和获批上市后的监管要求，结合我国MAH试点阶段的监管风险对持有人监管要求提出建议，为完善我国药品上市许可持有人制度提供参考。
关键词 上市许可持有人 欧盟 美国 日本 监管
中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）01-0047-05
Institutional analysis and enlightenment of marketing authorization holders in EU， USA and Japan
ZHU Jiaxian*， SHI Lyuyan， ZHUANSUN Yan， ZHANG Chuang， YU Jianing**（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）
ABSTRACT By comparing the marketing authorization holder （MAH） implemented by EU， USA and Japan， this paper analyzes and draws lessons from the regulatory requirements of the overseas MAH system before and after the approval for marketing， and puts forward suggestions on the regulatory requirements of the owners in the light of the regulatory risks in the pilot phase of the MAH system in China， so as to provide references for perfecting the pilot system of the drug marketing license holders in China.
KEy WORDS marketing authorization holder； European Union； the United States； Japan； regulatory requirements
1 背景和概述
药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder， MAH）制度指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业、集团公司等主体，通过提出药品上市许可申请获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。在该制度下，上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互独立的主体。2015 年11 月4 日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过了《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》授权国务院在10个省（市）开展MAH试点工作，试点期为3年，并于2018年10月决定将试点工作期限延长1年。我国修订后的《药品管理法》已于2019年12月1日正式实施，也标志着我国上市许可持有人制度正式落地。
欧盟在其1965年颁布的Directive 65/65/EEC中就已有药品上市许可申请人（Marketing Authorization Application， MAA）和MAH的定义，现行的Directive 2001/83/EC仍沿用了MAA和MAH的定义[1]。
美国《联邦食品药品化妆品法》中以申请人（Applicant）和申請持有人（Applicant Holder）来表示药品上市许可申请人和持有人，即便是疫苗类和治疗用生物制品，相关制度也已实施超过30 多年[2]。
日本2005年4月1日起生效的修订版《药事法》中取消了原有生产许可与上市许可捆绑的模式，正式引入MAH制度，从而使日本成为亚洲第一个实行MAH制度的国家。
2 欧盟、美国、日本MAH制度分析
2.1 MAH申请对象及申请条件的对比分析
在欧盟，对药品上市许可申请人类型未设限制，但MAH必须在欧盟境内设立，若非欧盟境内的企业或个人要成为MAH，应在欧盟境内成立公司或者授权给欧盟境内销售商，由销售商申请上市该药品。
在美国，任何人（包括自然人、合伙企业、公司和协会）均可提交药品上市申请。若申请人在美国境内没有居住地或者营业地点，必须指定境内代理人负责FDA与境外MAH的沟通。
在日本，药品上市许可申请前，相关的申请人需基于药物质量管理规范（Good Quality Practice， GQP）和药物警戒质量管理规范（Good Vigilance Practice， GVP）符合性获得销售许可；同时该申请人的生产基地或者委托生产商需基于GMP符合性获得生产许可。药品上市许可申请人再基于申报药品的质量、安全、有效及相关数据，接受厚生劳动省的审查，获得该品种的制造销售认可（药品上市许可），并成为MAH。MAH必须为在境内设立的机构，非日本设立的机构需要通过日本境内的代理MAH实现产品在日本的上市，该代理MAH需要拥有同类医药产品的MAH许可证。
2.2 MAH申请范围限制的对比分析
美国和欧盟对于申请上市许可的药品类型没有限制，且欧盟针对仿制药、生物仿制药、孤儿药、先进疗法药物等规定了特定的上市许可审评程序。美国和欧盟规定获得药品上市许可的品种都可以进行委托产，并接受委托多个生产场地。
日本对于申请上市许可的制剂类型没有限制，但因《药事法》修订后，API、中间体、制剂原料等实施Master File制度，不需要进行上市许可审评程序。厚生省规定可以委托药品生产过程中的部分工序，但认为将同一生产工序拆分在两个生产场所生产不可取，对中间体移动会增加产品污染风险或会增加产品质量下降风险等情形不宜委托生产。并规定受托生产企业不得将受托生产工序再委托给别的生产企业，厚生省列出了片剂、胶囊剂、丸剂等11类制剂推荐的委托生产范围，其他剂型的委托生产，一般由申请者特别提出其质量保证和环境卫生的情况后，给予个别审查[3]。
2.3 MAH许可要求及审批要求的对比分析
欧盟药品上市许可审批有集中审批程序和成员国审批相认程序两种方式。通过药品集中审批程序的欧盟的持有人药品上市许可在任何一个成员国中均有效，即该药品可在任意一个成员国的市场上自由销售；成员国审批相认程序可实现药品在成员国间的上市。欧盟集中审评程序中，各成员国监管机构负责临床试验申请阶段，申请人向EMA提交上市许可申请时，必须确定生产场地，受托生产企业须在欧盟境内注册，并获得生产许可（由成员国颁发）。
美国上市许可分为临床试验申请和上市申请阶段（新药上市申请、仿制药上市申请）两个阶段。FDA要求提交上市申请时一并提交受托生产企业或生产场地信息，实行药品生产场地登记制度，不颁发药品生产许可证。FDA在上市许可审批现场检查中关注受托生产企业的cGMP符合性，若cGMP不合规的将不予批准药品上市申请。
日本申请上市许可的前置条件是获得销售许可证（MAH须获得相应类别或品种的销售许可）和生产许可证（药品生产企业须按剂型获得生产许可证）。厚生劳动省在审批药品上市许可时，以MAH符合GQP、GVP规范评估是否有能力确保产品质量和上市后安全，以生产企业或委托生产企业符合GMP规范评估是否能生产出质量合格的产品。
2.4 MAH变更及生产场地变更的审批要求对比分析
欧盟EMA对药品上市许可的变更实行审批制。MAA可以在上市许可申请阶段申请变更，MAH也可以在上市许可批准后申请变更。美国FDA允许临床试验申请人、上市申请人和上市许可持有人可以不是同一个人或同一机构，依据法定程序在申请阶段和申请批准后提交变更申请或备案即可。日本厚生劳动省对于持有人变更按备案制管理不需要审评，只要求受让方以提交通知或说明的形式，说明受让方接受许可转让的事实。
欧盟、美国、日本对于药品批准上市后，药品生产场地发生变更的审批要求基本类似。均要求MAH主动提交生产场地变更申请，由MAH变更情况的风险程度和变更类型决定采取前置许可、备案或通知中一种方式进行。
2.5 药品上市许可人药物警戒要求的对比分析
欧盟要求所有药品生产企业都必须建立适当的药物警戒系统，并在产品上市申请中提交药物警戒体系的详细描述。欧盟法规要求，MAH应负责上市后药物警戒，并定期提交报告，应配备专职人员（qualified person for pharmacovigilance， QPPV）主要负责建立和管理企业的药物警戒体系，该QPPV应居住在欧盟境内，并且配备候补人员，在QPPV不在期间承担相关工作。MAH应保存持有品种所有疑似药品不良反应（adverse drug reaction， ADR）的详细记录，对严重、疑似严重和非预期疑似严重的ADR等须在收到报告后15内及时上报。同时通过定期安全性更新报告将所有的ADR信息提交给监管机构，递交频率为上市后前2年内至少6个月1次，第3年和第4年内至少1年1次，第5年开始每3年1次，或根据监管机构要求立即递交。欧盟要求药物警戒数据和文件应保存至上市许可终止后至少10年。欧盟接受MAH将药物警戒系统的某些活动委托给第三方，但MAH仍应对药物警戒负全部责任。
FDA要求申请人必须开展药品不良事件监测工作，及时审阅上市后收集到的、上市后临床试验获得的、文献报道的所有ADR信息。ADR報告频率分为15 d报告和定期报告：对严重和非预期的ADR应在收到报告后15 d内尽快报告；上市3年之内药品每季度对15 d报告以外的其他报告进行定期报告，之后每年定期报告。MAH必须将所有ADR记录保存10年[4-5]。
日本上市后评价主要包括上市后再评价和上市后再审查，日本出台《药品上市后研究质量管理规范》（Good Post-marketing Study Practice， GPSP），该规范对上市后研究和ADR报告等作出了详细规定[6]。《药事法》第14条第4款指出：上市后再审查制度为在新药批准后一段时间内通过再审查确认新药批准用法和用量的有效性、安全性以及质量。根据不同类型的新药类型，在审查期限一般为6-10年不等。再审查期间MAH应：①遵照药品上市后研究质量管理规范开展使用结果调查；②在药品上市后的6个月内以发现安全风险为目的开展上市后立即调查；③个别药品被要求开展上市后临床试验；④开展药品不良事件收集和报告；⑤提交安全性定期报告，前2年内每半年1次提交安全性定期报告，之后每年1次；⑥实施药品风险管理计划。
2.6 药品上市许可人上市后安全性研究要求的对比分析
欧盟规定，监管机构可以要求持有人开展上市后安全性研究。需要开展上市后安全性研究的情况通常包括：新药、存在临床不确定动物毒性的药物、安全性不明确的药物等。MAH应根据监管部门的要求提交进展报告或者每年提交研究进展报告。
FDA发布了《药品上市后研究和临床试验指南》，在发现获批药品存在新的安全性信息时，可以要求持有人开展上市后研究，分为上市后要求研究和上市后承诺。联邦法规授予FDA权力在以下几种情况下，可以向申请人提出上市后研究要求：①加快程序审批的药品；②依据动物药效学研究结果审批的药品；③儿童用药的延迟研究；④新批准的处方新药及新生物制品的风险评价。FDA有权根据研究结果要求持有人修改说明书、制订风险最小化管理计划等[7-8]。
日本《药事法》设立药品再审査制度。在此制度下，新药批准只给予临时销售许可，永久许可则须根据再审査的结果决定是否获得。再审査期内，MAH应按照GVP和GPSP规定主动收集药品安全性、有效性信息，并提交给PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，是厚生省医药食品局下属的药品和医疗器械审评、检查、评价机构）。PMDA除根据再审査申请对药品疗效性、安全性及质量进行重新评估外，还会进行现场检查根据再审查的结果，PMDA可以做出不通过（撤销批准）、有条件通过（需删除或修改某些适应证或修改说明书）或完全通过的决定[9]。
2.7 药品上市许可人赔偿保障能力要求的对比分析
欧盟不良反应赔偿救济机制为保险模式，以德国为例，要求MAH为持有产品购买商业保险（向保险公司购置责任保险，赔偿金由保险公司承担）或提供金融担保（与欧盟的金融机构约定，由该金融机构承担或提供保障），并对补偿资金及强制保险的金额（单次保额和每年保额）作出规定。
美国药品不良反应行政补偿制度主要针对疫苗。美国于1986 年制定了《国家儿童疫苗伤害法》，以法律的形式对疫苗受害者补偿制度做出了规定，美国政府建立了基金配合制度，一方面通过划拨国库的部分资金建立了专项疫苗损害补偿信托基金，另一方面针对处于补偿范围内的疫苗生产企业和进口企业强制征收疫苗税[10]。美国责任保险模式主要依靠市场手段，无论是联邦政府还是州政府都不强制要求制药企业购买产品责任保险，但合作的第三方机构，如批发商、受托研究机构、临床试验机构，在签订的委托协议中一般都有购买产品责任保险的内容。鉴于美国严格的产品责任法律制度，大型制药企业或集团公司一般都积极购买产品责任保险，保护自身的利益并将风险转移至保险公司，有些大型的制药企业甚至购买超额保险，用以支付非常严重的产品责任损失。
日本的不良反应赔偿机制为赔偿加补偿，不良反应救济机制为基金模式，救济基金由政府拨款和企业缴费组成，救济的认定、发放、发放标准均由政府部门决定进行[11]。
3 国外MAH制度对我国的启示
我国MAH试点工作大力促进了创新药物的审批上市，大部分MAH试点品种以优先审评程序获得批准，特别对于高风险剂型和生物制品类型的创新药，建议在我国目前已建立的新药监测期、再评价和再注册等制度基础上，加强持有人对新药上市后安全监测和药物警戒管理的监管，促进创新药物的上市后监管。并制定颁布我国的药品上市后研究规范、药物警戒规范或指南，指导持有人及药品生产企业做好上市后安全监测工作。同时在持有人按要求购买商业责任险或签订担保协议的基础上，建立药品不良反应补偿制度，达到有效分散风险的效果。
我国药品上市许可持有人监管制度仍待进一步完善，现行《药品上市许可持有人制度试点方案》规定的试点药物类型包括新药、仿制药、通过质量和疗效一致性评价的药品、整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的药品生产企业持有药品批准文号的药品，但明确指出精神药品、麻醉药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品不纳入试点药品范围[12]。我国新修订《药品管理法》规定，血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产（国务院药品监督管理部门另有规定的除外）。为进一步鼓励创新，优化资源配置，加快创新药产业化进程，建议逐步放开对于申请上市许可的药品类型限制，并基于风险考虑允许多点委托和分段委托。
4 结语
我国从MAH试点阶段开始，加快创新药上市，促进制药行业资源配置，刺激研发创新，提升行业竞争能力已初见成效。随着MAH试点品种的陆续获批和上市销售，上市后监管压力持续上升，但与MAH制度配套的监管制度还未完全建立。在监管过程中，药品监管机构如何承担好引导者和监督者的责任，促进MAH持有人履行药品全生命周期的安全、有效和质量可控责任尤为重要。
MAH制度在欧盟、美国、日本已实施多年，本文通过对比欧盟、美国、日本在实施MAH制度中批准上市前和获批上市后的监管要求，从上市前MAH申请范围、审批要求、变更审批和上市后药物警戒要求、安全性研究要求、赔偿保障能力等方面进行综述和对比，并提出了对我国上市许可持有人制度下监管层面的启示，为建立健全我国药品上市许可持有人配套监管制度提供参考。
参考文献
[1] 欧洲药物管理局. MAH制度[EB/OL]. [2019-05-01]. https：///dzkw. do？method=largePage&id=312651.
[9] 刘佳， 李承霖， 郭俐宏， 等. 日本药品上市后评价制度研究[J]. 中国药物警戒， 2017， 14（3）： 158-160.
[10] 刘振. 发达国家药品不良反应补偿制度的分析和借鉴[J].中国执业药师， 2014， 11（1）： 30-33.
[11] 邹宜諠， 陈云， 柳鹏程， 等. 德国和日本药品上市许可持有人制度下的药品损害事件风险管理研究[J]. 中国药事， 2018， 32（3）： 362-366.
[12] 国务院办公厅. 国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知[EB/OL]. （2016-06-06）[2019-05-01]. http：///zhengce/content/2016-06/06/content_5079954.htm.