【摘要】 目的：研究并分析老年性直肠癌术后局部复发患者使用三维适形放疗（3D-CRT）联合雷替曲塞或卡培他滨治疗的效果及安全性。方法：选取2015年11月-2016年10月本院收治的直肠癌术后局部复发的老年患者44例。按照随机数字表法将其分为试验组和对照组，各22例。试验组行3D-CRT联合雷替曲塞同步放化疗，对照组行3D-CRT联合卡培他滨同步放化疗。治疗3个疗程后，比较两组近期疗效及不良反应发生情况。结果：试验组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为86.36%、95.45%，均高于对照组的59.09%、72.73%，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；试验组轻度血小板减少发生率低于对照组，轻度及中重度手足综合征发生率均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；两组呕吐、腹泻、白细胞减少、转氨酶升高发生率及中重度血小板减少发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：与3D-CRT联合卡培他滨相比，3D-CRT联合雷替曲塞治疗老年性直肠癌术后局部复发疗效更好，安全性更高，是老年性直肠癌术后局部复发治疗首选方案。
【关键词】 雷替曲塞； 卡培他滨； 直肠癌； 三维适形放疗
【Abstract】 Objective：To study and analyze the efficacy and safety of three dimensional conformal radiotherapy（3D-CRT） combined with Raltitrexed or Capecitabine in treatment of local recurrence of senile rectal cancer.Method：A total of 44 elderly patients with locally recurrent rectal cancer admitted to our hospital from November 2015 to October 2016 were selected.According to the random number table method，they were divided into experimental group and control group，22 cases in each group.The experimental group was treated with 3D-CRT combined with Raltitrexed，and control group was treated with 3D-CRT combined with Capecitabine，after 3 courses of treatment，the short-term efficacy and adverse reactions were compared between two groups.Result：The objective remission rate（ORR） and disease control rate（DCR） in experimental group were 86.36% and 95.45% respectively，which were higher than 59.09% and 72.73% in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of mild thrombocytopenia in experimental group was lower than that of control group，and the incidence of mild and moderate to severe hand-foot syndrome were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of vomiting，diarrhea，leukopenia，elevated transaminase and moderate to severe thrombocytopenia between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Compared with 3D-CRT combined with Capecitabine，3D-CRT combined with Raltitrexed is more effective and safe in treatment of local recurrence of senile rectal cancer，and is the preferred treatment for local recurrence of elderly rectal cancer.
【Key words】 Raltitrexed； Capecitabine； Rectal cancer； Three-dimensional conformal radiotherapy
First-author’s address：Fuzhou First People’s Hospital，Fuzhou 344000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.32.012
直肠癌在全球的发病率及死亡率均排第3位，对人类的健康和生命威胁极大。外科手术是根治直肠癌的主要治疗手段，但单纯手术后局部复发率极高，达5%～45%[1]，复发后再进行手术治疗困难大，为复发患者制定科学有效的治疗方案是保证临床疗效，优化患者生命质量的关键。随着肿瘤治疗技术日新月异的发展，同步放化疗成为术后复发患者的首选治疗方法，但是同步放化疗方案繁多，且疗效不一，学界对此存在很多争议[2]。直肠癌患者多是老年患者，具有病程长、体质差等特点，在选擇同步化疗方案时更需注意安全性、耐受性和有效性的平衡，雷替曲塞与卡培他滨为同步化疗首选药物，明确两种用药方案的应用价值对于治疗临床制定科学治疗方案具有重要意义[3]。本研究对比雷替曲塞与卡培他滨同步放化疗治疗老年性直肠癌术后局部复发的近期疗效、不良反应，分析两种方案的临床应用价值，以期为化疗方案的选择提供参考。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年11月-2016年10月本院收治的直肠癌术后局部复发的老年患者44例。纳入标准：均经过肿块穿刺活检术或内镜病理切片检查等确诊断为直肠癌术后局部复发，盆腔MR检查至少有一个可测量病灶；年龄≥70岁；预计生存期>3个月；复发后未接受任何治疗；对本次研究知情，并由本人或家属签署同意书后，自愿参与研究。排除标准：肝肾功能不全；近3个月有心肌梗死发病史；合并其他肿瘤，或肿瘤远处转移；妊娠哺乳期女性。按照随机数字表法将其分为试验组和对照组，各22例。本研究已经院伦理委员会审核批准。
1.2 方法 两组均采用同步放化疗治疗，放疗第1天开始化疗周期。放化疗前行血常规、肝肾功能、心电图检查，指标正常后治疗。放化疗期间每周复查血常规、肝肾功能2次，治疗2周期后复查盆腔MR。
1.2.1 化疗 试验组：注射用雷替曲塞（生产厂家：南京正大天晴制药有限公司，批准文号：国药准字H20090325，规格：2 mg/瓶）2.6 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液（生产厂家：四川科伦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20056626）100 mL中，静滴10～30 min，1次/d，每3周重复给药1次。对照组：给予卡培他滨片（商品名：希罗达，生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字H20073024，规格：0.5 g/片），患者每次口服1 000 mg/m2，分别在早餐及晚餐后30 min服用，治疗2周后停药1周，3周为一个周期。
1.2.2 放疗 两组均采用三维适形放疗（3D-CRT），CT扫描定位后将图像资料输入治疗计划系统，采用3D-CRT计划系统设计放疗计划。靶区定义：按照国际辐射单位和测定委员会（International Commission on Radiation Units，ICRU）50号文件规定标准定义，大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）为影像学见肿瘤体积，GTV外放0.8～1.0 cm为临床靶体积（Clinical target volume，CTV），CTV外放1～1.5 cm为计划靶体积（plan target volume，PTV）。照射剂量：90%的等剂量线包绕靶体积。勾画邻近危险结构如小肠、膀胱、股骨头等；照射源：使用西门子直线加速器，6～15 MV光子线照射。照射剂量：放疗总剂量为 50.4 Gy/28 Fx，分割1.8 Gy/次，5次/周，3周为一个周期，共放疗3个周期。在放疗结束后4周，再对患者进行3～4个周期辅助化疗，每个周期时间为3周，化疗方法同前。
1.3 观察指标及判定标准 治疗3个疗程结束后，比较两组患者近期疗效、治疗过程中的不良反应发生情况。（1）近期疗效分为完全缓解（complete remission，CR）：肿瘤病灶消失；部分缓解（partial remission，PR）：肿瘤病灶长径缩小≥30%；稳定（stable disease，SD）：肿瘤病长径缩小<30%，或增长<20%；疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤长径增长≥20%。其中客观缓解率（objective remission rate，ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rates，DCR）=CR+PR+SD。（2）采用世界卫生组织（world health organization，WHO）标准评价两组化疗中发生的呕吐、腹泻、白细胞減少、血小板减少、转氨酶升高、高手足综合征等不良反应进行统计，并予以分级评价，评定标准分为Ⅰ～Ⅳ级，轻度不良反应为Ⅰ、Ⅱ级，中重度不良反应为Ⅲ、Ⅳ级[4]。
1.4 统计学处理 使用SPSS 10.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 试验组男16例，女6例；年龄70～81岁，平均（75.9±3.2）岁；病理类型：管状腺癌12例，混合腺癌7例，绒毛状腺癌3例；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状况评分：0～1分者20例，2分者2例。对照组男14例，女8例；年龄71～83岁，平均（76.5±3.4）岁；病理类型：管状腺癌13例，混合腺癌7例，绒毛状腺癌2例；ECOG评分：0～1分者20例，2分者2例。两组性别、年龄、病理类型、体能状况评分等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 随访情况 经随访，44例患者均顺利完成研究设计的放疗及3个疗程化疗，治疗过程中出现的不良反应经对症处理后均可恢复并继续治疗计划。
2.3 两组近期疗效比较 试验组ORR、DCR分别为86.36%、95.45%，均高于对照组的59.09%、72.73%，比较差异均有统计学意义（字2=4.125、4.247，P=0.042、0.039），见表1。
2.4 两组不良反应比较 试验组轻度血小板减少发生率低于对照组，轻度及中重度手足综合征发生率均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；两组呕吐、腹泻、白细胞减少、转氨酶升高发生率及中重度血小板减少发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
3 讨论
术后同步放化疗为老年性直肠癌术后局部复发患者的首选治疗方法，以往临床当中主要以5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或类似物为基础的化疗方案进行治疗[5-6]。但5-FU半衰期短，需要持续静脉滴注或静脉泵入，使用不方便，所以口服类的5-FU药物在临床使用极为广泛，其中就包括卡培他滨[7-8]。众多实践研究均经临床证实了卡培他滨同步放化疗的临床应用价值。但是，近年来有研究指出雷替曲塞同步放化疗的治疗效果优于卡培他滨[9-10]。
本研究通过对比雷替曲塞和卡培他滨同步放化疗治疗老年性直肠癌术后局部复发的效果，以分析两种方案的临床应用价值。研究结果显示，试验组ORR、DCR分别为86.36%、95.45%，均高于对照组的59.09%、72.73%，比较差异均有统计学意义（P<0.05），表明雷替曲塞同步放化疗的效果显著优于卡培他滨。而在不良反应方面，试验组轻度血小板减少发生率低于对照组，轻度及中重度手足综合征发生率均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；两组呕吐、腹泻、白细胞减少、转氨酶升高发生率及中重度血小板减少发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。由此可见，3D-CRT联合雷替曲塞的安全性优于3D-CRT联合卡培他滨。总之，3D-CRT联合雷替曲塞是老年性直肠癌术后局部复发治疗的一个选择。
卡培他滨是一种5-FU前体药物，口服经肠道直接吸收，在体内由三步酶代谢，最终在胃肠道肿瘤细胞内被激活转化为5-FU，发挥抗肿瘤作用，因而具有靶向抗肿瘤作用[11-12]。但是，卡培他滨服药时间长，而且手足综合征与恶心呕吐、黏膜炎发生率高，患者生活质量受到严重影响[13-14]。老年患者年老体弱，基础疾病较多，各项脏器功能也逐渐衰退，因而在联合放化疗后合并不良反应的概率进一步升高[15-16]。雷替曲塞属于喹唑啉酸盐类似物，是一种强胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）酶抑制剂，细胞能够将其主动摄取，作用途径为通过还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体，进入细胞后会以较快的速度向多聚谷氨酸类物质完全代谢，从而抑制细胞DNA合成，在细胞内长时间驻留，将细胞毒作用充分发挥出来[17-19]。因此，雷替曲塞较5-FU具有更强的抗结肠癌肿瘤细胞活性作用，联合应用于局部放疗当中能够显著提升治疗效果[20-22]。本次研究结果符合上述分析，进一步证实了3D-CRT联合雷替曲塞的效果优于3D-CRT联合卡培他滨，且安全性更高。
综上所述，老年性直肠癌术后局部复发使用3D-CRT联合雷替曲塞治疗，比3D-CRT联合卡培他滨效果更好，安全性更高，应用前景广阔，应作为老年患者临床治疗中的首选同步放化疗方案。
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