摘要：有关物质的控制是药品安全保证的关键，是药品研发与生产中风险控制意识的重要体现，药品临床使用中的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中的杂质有关，须严格控制。结合SFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》相关内容，探讨了杂质限度确定的一般原则。
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，因此杂质研究是药品研发的一项重要内容。
杂质可能产生的来源为：工艺过程（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体以反应物及试剂中混入的杂质）、降解过程，所以杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体工艺以及产品特点开展研究。首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生何种杂质，通过杂质的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解；然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制；最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性。
杂质的检测方法主要分为一般的物理或者化学方法；光谱法；生物法；色谱法。而在这些方法中色谱法具有专属、准确、灵敏、简洁这几个优势。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法进行相互验证。
当今药品杂质检测主要采用高效液相色谱法：
（1）峰面积归一化法
（2）不加校正因子的主成分自身对照法
（3）加校正因子的主成分自身對照法
（4）杂质对照法
杂质限度的确定：完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基的范围内，这个允许的范围就是杂质限度通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：尽可能的低；行得通的低
考虑的基本因素：
（1）杂质的特性（毒性、生物活性）
（2） 安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现
（3）药品本身的稳定性
（4）适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMP控制）
（5）检测方法的重现性
在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与“在研产品”进行全面的质量对比在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产
品），分析其杂质的种类与含量，与“在研产品”进行全面的质量对比 如果杂质谱一致 根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准。
药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全有效。
①关注杂质检测方法的选择与验证。
②注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。
③确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可行杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。
关注不同杂质色谱行为的差异，重视梯度洗脱法在杂质检出和方法学验证中的重要性 梯度洗脱法可以通过调节不同分析时间流动相组成，在较短时间内有效检出极性相差悬殊的系列物质。药物杂质情况通常比较复杂，既有工艺和原料引入的杂质和中间体，也可能包含各种因素的降解物、缩合物等共存物质，通常都是未知物，其极性、油/水分配特性有时相差较大，等度洗脱法难以在较短时间完全洗脱所有杂质，梯度洗脱往往可取得良好效果，合适的梯度洗脱法不仅可以优化各物质的保留时间，较短时间内全部洗脱各种杂质，同时，还可以改善峰形，提高检测灵敏度。在国外的杂质研究中广为应用，呈现出逐步取代等度洗脱的趋势。
修订原研厂方法，需慎重思考、全面调研 一般来讲，原研厂对药物杂质经过了比较系统深入的研究，针对杂质的具体特点，有时采用不常用的色谱填料或组成复杂的流动相系统，或方法的分析时间较长，有时规定了最难分离物质对分离度要求以保证方法的分离度等措施，来确保有关杂质的有效检出，在仿制研究时，需要理性分析原研厂分析方法的这些“缺憾”，谨慎思考新建方法的“优势”，规范进行方法改变前后分析结果的可比性研究。
确定杂质限度的思路包括如下过程：通盘考虑、综合设计，明晰拟进行动物安全性试验样品杂质谱※比较动物安全性试验用样品中特定杂质含量与临床最大剂量下该杂质的暴露量，确定该杂质的安全窗※根据动物安全性试验结果，控制临床研究样品的杂质谱※根据临床研究结果，确认样品可接受的杂质谱范围※考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性，选择工艺相对成熟多批次、批量接近工业化具有一定代表性的样品考查杂质情况※确定杂质限度（如：平均值+ 3×SD）。
国内研究单位普遍对此未给予足够重视，安全性试验及临床试验样品纯而又纯或根本不了解其杂质情况，导致上市产品的杂质情况缺乏充分的安全性验证与评估，安全性风险得不到有效控制。
仿制药的杂质研究是求证与上市产品物质基础是否“一致”的过程，可基于杂质对比研究、文献资料、安全性研究资料确定杂质限度。通过对比研究，如果产品中的杂质种类与上市产品相同，含量不高于上市产品，一般可桥接上市产品的安全性，对于新出现杂质或超量杂质，需参照创新药研发思路。其他类别新药需要分析与其研发基础-上市产品的异同，相同之处，可桥接其安全性基础，不同之处，需分析这种不同和改变，对杂质安全性将产生何种影响，并进行相应研究，使产生的风险处于可控状态。
综上可见，药品中的杂质是否能被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全性。杂质研究应关注杂质检测方法的选择与验证，注意对研究过程中所有批次样品，包括安全性试验或临床试验样品、各种生产规模的样品中的雜质进行完整的记录，这些数据是制订杂质限度的重要依据。杂质限度的确定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。仿制药品的杂质研究要注意与已上市产品进行质量对比研究，以求证与上市产品物质基础的一致性，充分保证产品的安全性。
（作者单位：天津药物研究院药业有限责任公司）