[摘要] 目的 探讨双侧原发性乳腺癌（BPBC）各分子亚型的临床病理特征及预后。 方法 回顾性分析116例BPBC患者的临床资料，分析各分子亚型BPBC的临床病理特征、临床预后情况及第一癌与第二癌间各分子亚型的一致性。 结果 （1）检出第一癌Luminal A型65例，Luminal B型17例，HER-2过表达型13例，TNBC型21例；第二癌Luminal A型67例，Luminal B型15例，HER-2过表达型10例，TNBC型24例。BPBC第一癌与第二癌在分子亚型上具有良好的一致性。（2）肿瘤大小、肿瘤组织学分级各亚型间比较均有显著性差异（P < 0.05）。（3）各分子亚型的生存率比较均无明显差异（P > 0.05）；TNBC型5年无病生存率显著低于其他各分子亚型（P < 0.01）。结论 第一癌发病年龄早、肿瘤直径大、病理组织学高分级和TNBC分子亚型是BPBC发病及预后的重要预测指标。
[关键词] 双侧原发性乳腺癌；分子亚型；生存率
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）19-0022-03
双侧原发性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）是指两侧乳房同时或先后发生独立的原发性乳腺癌[1]。随着医疗手段的不断进步，近年来乳腺癌患者的生存率不断提高，而一侧乳腺癌手术后另一侧乳腺癌的发病率也随之不断增加。由于乳腺癌存在Luminal A型、Luminal B型、人表皮生长因子受体2（HER-2）型等多种不同的分子分型，故以临床特征、病理诊断作为基础的传统的乳腺癌分类方法主要用于指导BPBC的临床治疗的作用相对有限。为进一步指导其临床治疗方案的选择及预后评价，本文拟通过从基因表达谱的角度对BPBC进行分类，将其作为TNM肿瘤分期的重要补充和BPBC规范治疗的循证医学证据，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集1998年1月～2012年6月门诊及住院收治的病理学确诊为BPBC的116例患者作为研究对象。全部患者均符合依据Robbins、阐秀等提出的BPBC诊断标准[2]：①部位：原发癌部位常位于对侧乳腺外侧象限实质内；②原发性病变：原位癌或原位癌演变为浸润癌状态，是原发癌的可靠证据；两侧乳腺癌组织存在核分化程度差异或病理学类型完全不同是第二原发癌的明确诊断标准；③生长方式：原发癌多为单发，呈浸润性生长；④首发乳腺癌术后5年以上，无局部复发或远处转移证据，两侧乳腺癌发生的间隔时间≤6个月为同时性BPBC，>6月者为异时性BPBC。
1.2 分子分型方法
1.2.1 检验方法 全部病例均采用免疫组化法接受雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）检测[3，4]。
1.2.2 检验结果判读标准 根据ER、PR及HER-2的检验结果，将BPBC分为4种分子亚型，ER（+）/PR（+）、HER-2（-）为Luminal A型；ER（+）/PR（+）、HER-2（+）为Luminal B型；ER（-）、PR（-）、HER-2（+）为HER-2过表达型；全阴性为三阴性乳腺癌（TNBC）。
1.3 统计学方法
应用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验和Fisher精确概率法检验，数据一致性采用Kappa检验，α=0.05为检验水准。
2 结果
2.2 不同分子亚型BPBC第一癌的临床病理特征比较
见表2。各分子亚型乳腺癌患者的家族病史、淋巴结转移、肿瘤分期等差异均无统计学意义（P > 0.05），但发病年龄、肿瘤大小、肿瘤组织学分级各亚型间比较均有显著性差异（P < 0.05）。
2.3 BPBC第一癌与第二癌分子亚型的一致性分析
检验结果显示，BPBC第一癌与第二癌在分子亚型上具有良好的一致性（K=0.47），其中以TNBC、Luminal A型的一致性程度最高。见表3。
2.4 不同分子亚型BPBC患者预后情况的比较
本组病例平均随访5.6年，随访观察期间，死亡9例，其中包括Luminal A型4例，TNBC型3例，Luminal B型和HER-2过表达型各1例。由表4可见，各分子亚型的3年、5年生存率比较均无明显差异（P > 0.05）；TNBC型5年无病生存率显著低于其他各分子亚型（P < 0.01），而其他各亚型之间无差异（P均> 0.05）。
3 讨论
随着当前分子生物学技术的迅猛发展和人类完整基因图谱的公布，乳腺癌分子分型的研究也日益为更多的肿瘤学者所关注[5]。自1999年美国国立癌症研究所（NCI）首次提出肿瘤分子分型的医学概念以来，近年来包括乳腺癌、胃肠道间质瘤、淋巴瘤等在内的多种恶性肿瘤研究均引用了这一概念，其中乳腺癌分子分型的研究更在一定程度上决定了治疗方案的选择，尤其是内分泌治疗和分子靶向治疗。
在临床病理特征方面，各亚型之间只有发病年龄、肿瘤大小、病理组织学分级差异有统计学意义（P < 0.05），本研究发现，BPBC患者具有较年轻的首发乳腺癌年龄，本研究各分子亚型中多数患者的发病年龄均≤50岁，这与Piccart Gebhart MJ、王合兵等[6，7]认为年龄是双侧乳腺癌发病的重要预测因子的结论基本一致。换言之，越年轻罹患乳腺癌、发生或发现对侧乳腺癌的风险就越高，这与现代医疗手段发展，使患者生存期与癌症危险因素暴露时间的延长也有一定关联。Rakha EA等[8]研究也表明，单侧乳腺癌起病后，对侧发生乳腺癌的风险每年会增加0.5%～1%。研究结果提示：我国中青年女性乳腺癌患者的发病年龄多在50岁以下，预后效果不佳，临床需进一步加强乳腺癌的早期诊断，同时进行广泛的科普宣传并加强体检筛查工作，提高广大妇女的防癌意识，做到早期发现、早期治疗、彻底根治。从肿瘤大小、病理组织学分级角度分析，TNBC型乳腺癌患者中，28.6%的患者肿瘤直径>5.0 cm，肿瘤组织学分级Ⅲ级的患者远高于其他分子亚型，达52.3%。Birnbaum D等[9]报道TNBC型乳腺癌低分化的患者占57.9%～66.1%，也与本研究结果相接近，这也表明TNBC型患者诊断时多表现为局部晚期、分化差、恶性度高，失去早期彻底根治的机会，增加了预后不良的几率。
由于BPBC第一癌与第二癌在分子亚型上具有良好的一致性（K=0.47>0.04），故本文在判断BPBC临床预后的过程中，选择以第一癌的分子亚型诊断为基础。其中，Luminal A型和TNBC在两侧乳腺癌间的一致性明显高于Luminal B型、HER-2型，这与Brown M等[10]关于1 407例BPBC的研究结果相一致。王婷、刘尧等[11，12]研究也指出，Luminal A型、TNBC在两侧乳腺癌分子亚型上具有较高的一致性，可能与其自身因素具有较高的关联性，尤其是发病间隔期较短的BPBC因长期受到相同环境、基因及内分泌等的影响，在HR、HER表达等方面通常也表现出较大的相似性，第一癌治疗期内机体产生的耐药性可能也是影响相同分子亚型第二癌发生的重要因素。观察发现，不同分子亚型的乳腺癌在生存方面存在一定差异，其中以TNBC型乳腺癌的预后效果最差，随访期间死亡率达14.3%，5年无病生存率为47.6%，远低于其他各分子亚型；而其他各分子亚型的生存期、无病生存期比较均无明显差异。Ang L、Arora S等[13，14]关于TNBC分子亚型单侧乳腺癌的临床研究也发现，TNBC型乳腺癌具有肿瘤体积大、组织学分级较高、肿瘤细胞多表达basal细胞角蛋白（CK5/6、CK17）等生物学特征，较非TNBC患者无瘤生存和总生存期均显著降低，较早发生局部复发和远处转移，内脏转移率高于骨转移，易发生脊髓、脑膜、脑、肝和肺转移，发生远处转移后的中位生存时间为13.3个月，可能有独特的转移机制。由此表明，TNBC分子亚型也可作为BPBC一项极其重要的预后预测因子临床应用，值得进一步深入研究[15]。
综上所述，应用免疫组织化学方法对乳腺癌患者进行分子分型，一定程度上可准确反映与分析各分子亚型的临床病理特征，提高临床预后情况预测的准确性，对指导临床治疗具有重要的参考价值。研究结果也提示：第一癌发病年龄早、肿瘤直径大、病理组织学高分级是BPBC发病的重要预测指标，TNBC分子亚型可作为BPBC患者临床预后的一项重要预测指标予以关注和应用[16，17]。当然，由于入组病例数有限，随访时间相对偏短，要在临床工作中更深入地探讨不同分子亚型与BPBC临床治疗、预后间的关系，仍需进一步开展更大样本量的长期随访观察。
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（收稿日期：2013-02-04）