【关键词】姜黄素；肾脏疾病；作用机制
文章编号：1003-1383（2013）03-0434-03中图分类号：R692.05文献标识码：A
doi：10.3969/j.issn.1003-1383.2013.03.057
姜黄素（curcumin）是一种在传统医学中广泛应用的天然多酚，是从姜黄根茎中提取的姜黄磺胺类疏水多酚。姜黄根包含三种最主要的姜黄素类：姜黄素、脱甲氧基姜黄素及双脱甲氧基姜黄素。姜黄中最具有活性成分的姜黄素占77%，而另外二种成分分别占17%和3%。近年来，大量实验研究证明其还具有抗炎、免疫调节、抗氧化、抗肿瘤等药理作用。研究结果提示，姜黄素的药理作用及其在肾脏疾病治疗及预防中的作用机制已成为研究热点，本文就姜黄素在肾脏疾病中作用机制的研究进展作一综述。姜黄素的结构和理化及抗炎的特性姜黄素属于二苯基庚烃类化合物，分子式为C21H20O6，相对分子量为368.37，密度为0.93，熔点在183℃。其主链由不饱和脂族及芳香族基团组成，有2个邻甲基化的酚，还有一个β二酮功能基团，这种结构使姜黄素具有多种生物活性。姜黄素易溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮等有机溶剂中，微溶于乙醚和苯，难溶于水。它是一种光敏性很强的物质，最大吸收峰在425 nm波长处，因此需避光保存，在强酸、强碱或高温环境中稳定性差。姜黄素水溶性差，口服后大部分以原形排出体外，因此其血药浓度低、生物利用度不高，可能与其吸收、代谢有关。姜黄素在小肠吸收时与葡萄糖醛酸、硫酸结合，此后还原为四氢姜黄素和六氢姜黄素，但结合和还原的比例尚未明确[1]。另外，在肝脏中也发现了姜黄素结合或还原产物。有学者研究发现姜黄素在大鼠体内以还原为姜黄素还原物为主，经进一步代谢后才与葡萄糖醛酸结合[2]。研究发现姜黄素在抗炎症反应中具有不可思议的功效。姜黄素的天然抗炎活性与吲哚美辛、保泰松等具有危险副作用的甾体类药物和非类固醇类药物的功效相当。姜黄素的抗炎特性看来是通过抑制环氧合酶（Cyclooxygenase，COX2）、诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的诱导作用和干扰素γ（interferonγ）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等细胞因子的产生及核转录因子κB （Nuclear FactorκB，NFκB）、激活蛋白（activator protein，AP1）的激活作用而介导的。姜黄素的抗炎特性至少部分归功于对前列腺素合成的抑制。环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶，包括2种不同的亚型，分别命名为COX1和COX2。COX1可出现在大多数组织，被认为是管家酶，其被抑制时将导致例如消化性溃疡或肾血液量减少等严重作用。而COX2仅表达于脑和脊髓组织，在正常组织中可被排卵和妊娠的激素、细胞因子、生长因子、致癌基因及促癌剂等诱导。越来越多的证据表明COX2活性的抑制有助于治疗炎症。与COX2选择性抑制剂抑制COX酶的催化活性不同，姜黄素是在转录水平减少COX2的表达，姜黄素的作用机制并不仅限于前列腺素的抑制。圣地亚哥的研究[3]在于姜黄素是否能在人类结肠癌细胞中抑制COX2的表达，结肠癌细胞暴露于姜黄素后，研究者发现不仅细胞生长被抑制，而且COX2 mRNA的表达以时间和剂量依赖方式减少。这样，姜黄素由于其安全性和已经证实的抗炎活性，已成为对人类安全的天然COX2抑制剂。姜黄素抗氧化和抑制肿瘤的作用在介导炎症中起中枢作用的酶是iNOS，iNOS催化L精氨酸的氧化脱氨反应以产生一氧化氮（nitric oxide，NO），后者是有效的促炎症介质。NO在遗传突变和致癌作用中具有多方面作用[4]。除COX2外，iNOS也是姜黄素抗炎作用的靶点之一。据报道[5]，姜黄素可抑制离体BALB/c小鼠腹膜巨噬细胞和脂多糖注射后小鼠肝脏中的iNOS基因表达。姜黄素可调节有关细胞增殖/生长、炎症反应、
作者简介：尤燕舞（1977-），女，福建省泉州市人，副主任医师，医学硕士。研究方向：肾小球疾病防治的研究。
细胞粘连等等的基因表达，包括最普遍存在的真核转录因子即NFκB。功能活性的NFκB主要是以Rel家族的亚型构成的异源二聚体存在的，通过与抑制蛋白IκB结合成静止的胞质复合物以无活性形式存在。当细胞显露于丝裂素、炎症因子、紫外线照射、电离辐射、病毒蛋白、细菌内毒素等外源性刺激时，IκB迅速磷酸化并随之被蛋白体降解。除了在介导炎症中的中心作用外，NFκB在控制细胞增殖、肿瘤形成、细胞转化中也非常重要。实验研究证实了姜黄素在不同癌细胞系中抑制NFκB的活性。姜黄素治疗减少了磷酸化IKK的数量，从而阻止NFκB转移到核内。姜黄素通过调节AP1和NFκB激活所需的基因表达而表现出强大的抗氧化和抗癌特性[6]。TNF能介导肿瘤启动、生长和转移[7]。TNF诱导的促炎基因与大多数疾病相关联，其促炎作用最初是归功于激活NFκB的能力，几乎所有类型的细胞，当显露于TNF时，NFκB激活，导致炎症基因的表达。这些炎症基因包括COX2、细胞黏附分子、炎症因子、化学因子及iNOS。姜黄素具有抑制TNF产生的作用，但其机制尚不明了。在淋巴瘤细胞中，TNF的自分泌表达导致NFκB的构成激活作用，姜黄素可抑制TNF mRNA和蛋白的表达，并导致NFκB和细胞增殖的抑制[8]。姜黄素在肾脏疾病中作用的研究姜黄素在近年来已显著转变为前瞻性多能的候选药物，主要进行治疗中的应用研究。近年的研究证明了姜黄素具有较强的抗炎及免疫调节等活性，可能与其对皮质激素和转录因子的作用有关，并且无明显的毒副作用，是最有希望的多能治疗药物之一。肾脏疾病领域的专家也在关注姜黄素的独特作用。吴迪英等[9]使用5 mg/kg和20 mg/kg姜黄素干预肾脏再灌注损伤模型小鼠，结果发现姜黄素可降低肾脏再灌注损伤后血清Scr、BUN水平，改善肾脏组织病理学病变，说明姜黄素能够减轻肾脏再灌注损伤，与王光新等[10]的研究结果一致。另外，姜黄素能抑制再灌注损伤后肾脏中Toll样受体4、高迁移率族蛋白B1和透明质烷的表达，其对再灌注损伤后肾脏的保护作用机制，可能与抑制Toll样受体4信号活化有关。Hammad及同事[11]的研究发现，在缺血时间分别为30分钟和45分钟的肾脏再灌注损伤中，姜黄素通过作用于急性炎症介质TNFα和改变形态学特征而发挥了部分肾脏保护作用，但姜黄素对45分钟缺血时间的肾脏形态学特征的改善不如对30分钟缺血时间的肾脏明显，且对肾小球滤过和肾小管吸收过程并无明显作用，因而认为姜黄素具有的肾脏保护作用是相对温和的。在慢性血清病中可见免疫复合物在肾小球沉积增加及炎症与瘢痕形成，为证实姜黄素具有抗炎和减少补休激活、继而治疗肾脏疾病的作用，Jacob等[12]采用姜黄素30 mg/（kg·d）治疗去铁铁蛋白诱导的血清病模型小鼠，治疗后IgG和补体9的沉积减少，脾脏中CD19阳性B细胞的数量和CD19：CD3细胞的比率明显降低，T细胞数量并无变化。髓过氧化酶分析显示肾脏中巨噬细胞减少，但姜黄素防止了去铁铁蛋白诱导的脾脏巨噬细胞中前髓细胞亚群明显减少，显示了姜黄素的保护作用。姜黄素还减少单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP1）、转化生长因子（transforming growth factor，TGFβ）等炎性蛋白及基质蛋白、纤维连接蛋白、层粘连蛋白及胶原mRNA的表达。这清楚表明姜黄素可减轻肾小球硬化、改善肾功能，可作为血清病的治疗药物。Ghosh等[13]在5/6肾切除诱导的慢性肾衰竭模型大鼠中，比较姜黄素与依那普利的作用功效，结果发现姜黄素与依那普利均可降低血尿素氮和肌酐、蛋白尿水平，减轻肾局灶硬化和小管扩张，依那普利还能改善血压。此外，姜黄素与依那普利还能拮抗血清和肾组织中炎症介质TNFα、NFκB活化及肾中巨噬细胞浸润，拮抗过氧化物酶体增生物激活受体的减少，证明姜黄素在5/6肾切除诱导的慢性肾衰竭中起到重要的延缓作用。Tapia等[14]也在5/6肾切除模型中研究姜黄素的保护机制，5/6肾切除大鼠术后给予120 mg/kg的姜黄素治疗60天，结果大鼠的肾结构改变、蛋白尿、高血压、间质纤维化、肾小球纤维变性、小管萎缩及系膜增生等都得以逆转，同时姜黄素还逆转了5/6肾切除诱导的肾小球内高压力和高滤过，诱发细胞增殖和核转录因子Nrf2的核转运，逆转了5/6肾切除诱导的氧化应激并减少过氧化物酶，证实了姜黄素在减轻5/6肾切除诱导的肾损伤进展中的关键作用，为姜黄素在人类慢性肾衰竭中的应用带来了希望。近来研究发现姜黄素对糖尿病肾病也具有肾脏保护作用。Huang等[15]在糖尿病肾病模型中研究姜黄素对糖尿病肾病的肾脏保护作用及其对鞘氨醇激酶1鞘氨醇1磷酸盐（sphingosine kinase 1sphingosine 1phosphate，SphK1S1P）信号通路的抑制作用，结果显示在糖尿病大鼠肾脏及体外高糖状态下的肾小球系膜细胞中，姜黄素明显下调SphK1的表达、活性及S1P的产生。同时，SphK1S1P介导的纤维连接蛋白及TGFβ1过表达也被抑制。另外，在野生型SphK转染的肾小球系膜细胞中，姜黄素以剂量依赖方式减少SphK1的表达和活性，并明显抑制SphK1介导的纤维连接蛋白增多。姜黄素还抑制AP1的DNA结合活性，cJun小干扰RNA可逆转高糖诱导的SphK1上调。这些结果提示姜黄素对糖尿病肾病的肾脏保护作用机制可能是下调SphK1S1P通路。Lee等[16]发现姜黄素对新西兰黑/白（New Zealand Black/White，NZB/W）F1雌性小鼠的狼疮性肾炎发挥了保护作用，小鼠给予姜黄素治疗后蛋白尿减少，血清中IgG1、IgG2a、抗dsDNA抗体水平下调，且肾脏的炎症减轻，提示姜黄素对狼疮性肾炎具有保护作用。
姜黄素的深入研究可以为临床用药提供客观、全面的指导。随着肾病学者干预姜黄素抗肾脏疾病作用机制的不断深入探索和认识，姜黄素有望应用于人类的肾脏疾病治疗甚至是预防，从而造福于人类。同时，姜黄素还具有来源广泛、价格低廉、安全性高、无毒和不良反应小等优点，使得其具有很大的开发和成为新药的潜力，因此姜黄素已成为当前研究的热点，有必要进行深入而广泛的研究。我们期待随着对姜黄素药效作用的研究深入， 能使其早日应用于临床。
参考文献
[1]王旗，王夔.姜黄素的代谢研究 [J].中国药理学通报，2003，19（10）：10971101.
[2]刘安昌，娄红祥，赵丽霞.姜黄素在大鼠体内的代谢研究[J].上海中医药杂志，2008，42（8）：7477.
[3]Goel A，Boland CR， Chauhan DP. Specific inhibition of cyclooxygenase2 （COX2） expression by dietary curcumin in HT29 human colon cancer cells[J].Cancer Lett，2001，172（2）：111118.
[4]Surh YJ，Chun KS， Cha HH， et al. Molecular mechanisms underlying chemopreventive activities of antiinflammatory phytochemicals：dowegulation of COX2 and iNOS through suppression of NFkappa B activation[J].Mutat Res，2001，480481（11）：243268.
[5]Chan MM，Huang HI，Fenton MR，et al.In vivo inhibition of nitric oxide synthase gene expression by curcumin，a cancer preventive natural product with antiinflammatory properties[J].Biochem Pharmacol，1998，55（12）：19551962.
[6]Sarkar FH，Li Y.Cell signaling pathways altered by natural chemopreventive agents[J].Mutat Res，2004，555（12）：5364.
[7]Aggarwal BB.Signalling pathways of the TNF superfamily：a doubleedged sword[J].Nat Rev Immunol，2003，3 （9）：745756.
[8]Shishodia S，Amin HM，Lai R，et al.Curcumin （diferuloylmethane） inhibits constitutive NFkappaB activation， induces G1/S arrest，suppresses proliferation， and induces apoptosis in mantle cell lymphoma [J].Biochem Pharmacol，2005，70（5）：700713.
[9]吴迪英，郭闻渊，张豪杰，等.姜黄素对小鼠肾脏再灌注损伤的保护作用及其机制研究[J].解放军医学杂志，2012，37（7）：671675.
[10]王光新，李朝芝，夏瑗瑜，等.缺血时间对肾脏肿瘤坏死因子α的影响及姜黄素预处理的实验研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2012，13（11）：988991.
[11]Hammad FT，AlSalam S，Lubbad L.Curcumin provides incomplete protection of the kidney in ischemia reperfusion injury[J]. Physiol Res，2012，61（5）：503511.
[12]Jacob A，Chaves L，Eadon MT，et al.Curcumin alleviates immunecomplex mediated glomerulonephritis in factor H deficient mice[J].Immunology，2013.[Epub abead of print]
[13]Ghosh SS，Massey HD，Krieg R，et al.Curcumin ameliorates renal failure in 5/6 nephrectomized rats：role of inflammation[J].Am J Physiol Renal Physiol，2009，296（5）：F11461157.
[14]Tapia E，ZatarainBarron ZL，HernandezPando R，et al.Curcumin reverses glomerular hemodynamic alterations and oxidant stress in 5/6 nephrectomized rats[J].Phytomedicine，2013，20（34）：359366.
[15]Huang J，Huang K，Lan T，et al.Curcumin ameliorates diabetic nephropathy by inhibiting the activation of the SphK1S1P signaling pathway[J].Mol Cell Endocrinol，2013，365（2）：231240.
[16]Lee H， Kim H，Lee G，et al.Curcumin attenuates lupus nephritis upon interaction with regulatory T cells in New Zealand Black/White mice[J].Br J Nutr，2012，27（1）：18.
（收稿日期：2013-03-18修回日期：2013-05-15）
（编辑：崔群飞）