摘要：在恶性肿瘤的化疗过程中，患者会出现不同程度不良反应，不但给患者带来痛苦，也影响治疗的顺利完成。因此，亟需探寻有效防治化疗不良反应的方法，这对确保化疗顺利进行及提高患者生活质量等具有重要的临床意义。近年来，国内外针灸防治化疗不良反应的临床研究报道逐渐增多，但部分研究临床设计不合理、质量及证据级别较低。本文依据临床试验设计的原则、方法，并结合化疗不良反应的临床特点对化疗不良反应的研究方案制定方法进行探讨，以期为此领域的针灸临床工作者提供参考借鉴。
关键词：针灸;临床试验设计;化疗不良反应;随机对照试验
中图分类号：R245 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）08-0001-04
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.001 開放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Abstract： Patients will have chemotherapy toxicity in varying degrees during the treatment course of malignant tumor. The side effects not only bring great suffering to the patient， but also lead to the failure of chemotherapy. Therefore， it is necessary to actively explore the treatment methods of effective prevention and treatment of side effects of chemotherapy. It will have important clinical significance to ensure the smooth progress of chemotherapy and improve the life quality of the patients. In recent years， clinical research reports on the prevention and treatment of side effects of chemotherapy by acupuncture and moxibustion have gradually increased at home and abroad. However， many clinical studies are not designed properly， and the quality and level of evidence are low. This article discussed a series of methods of formulating the research scheme of side effects of chemotherapy， according to clinical trial design principles， methods and clinical features of toxic side effects of chemotherapy， in order to provide references for acupuncture clinicians in this field.
Keywords： acupuncture and moxibustion; design of clinical trial; chemotherapy toxicity; randomized controlled trial
目前，化疗是恶性肿瘤最主要的治疗方式之一。恶性肿瘤因病情、疾病种类、患者自身情况等不同，导致不良反应的症状及出现时间也不尽相同。从化疗不良反应发生时间的快慢可分为立即反应（局部刺激、恶心、呕吐、发热、过敏等）、近期反应（骨髓抑制、脱发、口腔炎、脏器功能损伤）及远期反应（诱发肿瘤、免疫功能抑制等）[1]。立即反应与近期反应出现较早，患者常无法忍受，甚至停止治疗。近年来，随着针灸逐渐被国际认可与接受，国内外针灸防治化疗不良反应的临床报道也逐渐增多，并取得一定疗效[2]。现有文献表明，针灸对化疗引起的骨髓抑制、胃肠道反应（主要表现为恶心呕吐）及周围神经病变等不良反应有较好的防治效果[3-5]。然而，部分临床研究并未遵行循证医学的原则，设计不严谨、方法学质量较低，难以在肿瘤的临床治疗中得到推广应用[6-8]。高质量的临床试验需要严谨的设计才能获得，因此，针对不同不良反应的症状特点进行严格、合理的符合循证医学规范的临床设计是保证试验顺利实施的基础。笔者依据临床试验设计的原则、方法及化疗不良反应的临床特点，结合相关针灸防治化疗不良反应的经验，对制定此类疾病的临床研究方案进行方法学探讨，以期为针灸防治化疗不良反应的临床研究设计提供参考。
1 明确研究目的和目标
研究目的是研究的宗旨，而研究目标是更为具体、可行、可评估、可量化的任务，可包括主要研究目标和次要研究目标。一般而言，1个临床试验主要解决1个临床问题，所以研究目的不应过于宽泛，主要研究目的以1个为宜，可在此基础上设定1～2个次要研究目标。以本课题组开展的相关方案为例，研究目的为“比较电针治疗化疗所致周围神经病变（CIPN）的单穴应用与双穴配伍效应”，研究目标可具体为“评估电针治疗CIPN的有效性和安全性”及“比较单穴与双穴治疗CIPN的疗效差异”，最终从整体上达到预定的结果，实现研究目的。
2 确定试验设计类型
临床研究按照是否干预划分为观察性研究和试验性研究（即临床试验）。观察性研究指在自然状态下对研究对象的特征进行观察、记录，并对结果进行描述和对比分析，主要包括队列研究、病例-对照研究及横断面研究。试验性研究指设计者人为地控制条件、随机分组、设立对照从而探讨某种研究因素与疾病的联系，此类型研究论证强度较高。如随机对照试验（RCT）即属于经典的试验性研究，同时，前后对照试验、序贯试验、历史对照试验等也属于试验性研究。高质量的RCT是国际公认的评价临床疗效的金标准，在循证医学证据等级中属于Ⅰ级证据。
3 明确研究对象，制定合理纳入、排除标准
明确研究对象即依据何种标准选择研究对象，本临床研究对象为肿瘤患者，在明确诊断的基础上制定合理的纳入、排除标准。总之，纳入、排除标准要具备可操作性，这将影响研究结果的外推性。
在纳入受试者时，应格外注意不良反应症状的出现时间，以及受试者的出入院情况。大部分肿瘤患者在化疗时短期入院，于本次化疗结束后出院，至下次化疗期间在家休养。慎重考虑受试者的纳入时间，避免试验结果因疾病自愈、药物干预、受试者失访等原因导致不真实、不可靠，降低研究的质量。以CIPN患者为例，各种化疗药物（铂类、紫杉醇类等）引起的外周神经毒性与化疗方案、化疗时间和评估方法有关。据统计，化疗相关的周围神经毒性一般发生于化疗药物应用后数小时至14 d左右，急性神经毒性发病率高达85%～90%[9-10]。虽然大多数症状呈剂量限制性，但仍然有患者在停用化疗药物后2～6个月症状持续加重。因此，考虑其不良反应存在一定的自愈性（症状严重程度与给药时间及用量呈正比），受试者纳入的时间可考虑在停用化疗药物后13周左右[11]，而非化疗结束时立即纳入。受试者如在试验过程中肿瘤复发并重新接受化疗，应结束试验，予以剔除。
4 制定干预措施
4.1 对照组
部分化疗不良反应可能会随着化学药物的累加而加重（药物对于症状的累积效应），但随化疗的结束而逐渐减轻或痊愈，设置对照可减少疾病自愈趋势的影响、减少心理安慰效应、减少影响疾病预后的其他干扰因素。在临床研究的对照组选择上，目前多以空白对照、阳性对照、安慰剂对照、前后自身对照为主，其中以双盲安慰剂为对照开展RCT是评估疗效的金标准。在药物试验中，对照组患者可服用与真药外表一致却毫无药效的安慰剂;在针灸临床试验中，安慰针包括非刺入假针及刺入性假针。非刺入假针的针尖并不刺入皮肤且对人体产生的刺激较小，可以回答针灸疗效是否优于心理安慰的临床问题，适合于短期试验，如急性癌痛等;刺入性假针刺入皮肤，包括非穴位针刺、在穴位上进行无刺激浅刺、非疾病相关穴位的针刺，有利于对患者实施盲法，但由于很难找到完全无效穴位，所以不能完全否认刺入性假针对机体可能也具有部分治疗作用。此外，鉴于我国患者大多有接受针灸治疗的经历或理解“得气”感，安慰针及假性针刺在临床很难实施，故而研究者偏向选择空白对照、阳性对照或自身前后对照，因此，目前针灸临床试验公认以安全有效的常用首选西药作为对照组。同时，鉴于恶性肿瘤患者的特殊性，若选择空白对照，建议在试验结束后，从伦理学角度给予空白组的患者补偿治疗。有报道，在观察针灸防治化疗后恶心呕吐的试验中，治疗组予针灸预先治疗，对照组仅采取普通化疗措施，无其他辅助方案，呕吐发生率高达85%，虽最后针灸组疗效显著，发生率仅为43.3%（P<0.05），但空白对照组受试者在试验过程中所出现的恶心呕吐未得到任何治疗，有可能加重患者的心理负担，影响化疗效果，这是不符合伦理的[12]。若要避免伦理问题，可采用针灸组、常规+针灸组、常规组的分组方式，观察针灸减毒增效的效能，但这增加了统计分析的复杂性。
4.2 治疗组
近些年针灸治疗化疗不良反应的相关试验，其方法可分为手针、电针、温针灸、艾灸、放血、穴位注射、穴位敷贴等。在这类试验过程中，应严格规定选择的穴位、使用的针具/仪器规格、行针手法。如进行大样本多中心临床试验，需保证操作者为同一级别、同一资历。在试验启动之前，应制定标准化操作流程，对操作者与评价员进行标准化培训，对操作的针具、针灸深度、针灸角度、针灸手法、针灸时间制定严格的标准，对仪器操作、观察指标、量表理解、量表的填写、数据记录等进行统一要求，减少临床观察的不一致性，最大程度降低不同中心的针灸操作者和评价员之间的差异。为保证统一性，在适宜患者病情情况下，建议使用电针等适合标准化的操作，因电针的刺激频率与频次、电针正负极的穴位选择、留针时间及治疗周期均可量化统一。
在治疗时间上，要选择合适的针灸介入的时间段，依据研究目的选择化疗前、化疗中还是化疗后进行干预。Greenlee等[13]为预防乳腺癌CIPN，将电针组和假电针组的治疗安排为每周2次，并与化疗药物静脉滴注同时进行。智明等[14]为预防化疗后恶心呕吐，选择在化疗前先进行3个疗程针灸预防治疗。此外，各种药物毒性的强弱并非恒定不变，而是随昼夜时辰呈周期性波动，称为时间毒性[15]。因此，应注意每次针灸与西医常规治疗时间的先后顺序，是否影响最终疗效。
5 随机及盲法
对照、随机化分组和盲法是RCT的三大基本原则。目前国内相关临床研究文献常忽视在文中标明随机分组方法。随机化分组是获得组间可比性最可靠的方法，常采用的方法有简单随机分组（掷硬币、抽签、随机数字等）、分层随机分组（依据病例按不同因素分成若干层，每層再按简单随机分组进行分配）、区组随机分组。值得注意的是，按患者个人信息（男女、年龄奇偶）、参与试验时间（单双日）等交替分配的方法进行分组并非严格意义上的随机分组，因受试者并不能够拥有相同机会进入不同的研究组。
部分针灸临床试验分为针灸组与对照组，比较针灸治疗与药物治疗对化疗不良反应的疗效，这种方法为非盲法。为避免产生信息偏倚，应使研究对象、研究者均不知道分组情况，由研究设计者控制全部试验过程。但因针灸操作的特异性，实现“双盲”的可能性较小，所以应尽可能细化试验实施者：针灸操作者、疗效评价员、数据统计者不能为同一人，需三者分离，对除操作者以外其他所有环节的人员设盲，并在最终试验结果中标明具体的施盲方式，避免笼统标为“双盲”而造成误解。
6 选择结局指标
结局的确定与测量是临床试验成功的关键之一。一种干预措施是否有效，能否被广泛认可，在于设计者是否选择了可充分体现其治疗特点的结局测量或评价指标。结局指标包括主要及次要结局指标，此外安全性评价也不可忽视。结局指标的选择：①根据研究目的确定用于评价的指标，并制定这些指标如何测评、多长时间测评一次等;②结局指标及观察期限的确定须结合统计分析计划，进行周密考虑;③出于伦理考虑，大量的量表和长時间的测量及有创伤性的实验室检查会引起受试者不适，甚至不配合评价，应尽可能简化测量流程，减轻患者负担。
结局指标应选择公认的疗效评价指标，测量时需实施盲法并采用国内或国际标准的测量方法，从而使其研究结果易于被接受，为循证医学提供高质量证据;测量的时间应选择主要指标出现的时间点，避免因测量推迟或提前所导致的结局不理想等情况。
目前，针对化疗不良反应的治疗目标是控制和改善。因此，能够减毒增效、维持或提高患者的生存质量是最为重要的，这也恰恰是中医学在肿瘤治疗中的优势。因恶性肿瘤的特点，“带瘤生存”已成常态，病友之间联系密切，如何减轻自身痛苦，提高自身生存质量是患者最关心的。在这类临床试验过程中，观察者也应更多关注患者社会功能恢复度、患者情绪与态度的转变，以及患者对此类治疗手段的满意程度等。在进行针灸防治化疗不良反应的临床试验时，主要结局指标可选择不良反应的临床症状、干预措施的治疗效果、患者的生存质量等，次要指标则可选择卫生经济花费、治疗可及性（方便性）、患者选择倾向等[16]。另外，还可考虑更多注重患者的主观感受，采用以患者为中心的结局指标，而非简单的实验室生化指标等。
7 小结
在恶性肿瘤治疗过程中，合理运用针灸防治化疗不良反应，减毒增效，提高患者的生活质量，对确保治疗顺利进行具有重要临床意义。严谨和优效的临床设计是高质量临床研究的根本保证，可为针灸在恶性肿瘤临床决策中提供循证医学的最佳证据。随机对照是循证医学证据的基石，循证医学强调可被重复的试验，只有测试标准化、客观化才能减少偏倚，利于试验的重复。笔者认为，针灸临床研究与药物临床研究有较大差异，因此，在试验设计上不能盲目照搬西方药物研究的方法，也不能简单重复其他疾病的研究设计。化疗不良反应的出现具有时限性，化疗患者普遍存在焦虑、烦躁、抑郁等心理问题，应将化疗后不同不良反应的症状特点与针灸本身特性结合起来，探索制定出既符合现代科学研究标准又具有针灸特点的研究方案，为临床提供高级别证据。
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（收稿日期：2018-02-27）
（修回日期：2019-01-17;编辑：梅智胜）