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[摘要] 目的 观察甲磺酸阿帕替尼联合肝动脉栓塞化疗（TACE）治疗中晚期原发性肝癌的效果和安全性。 方法 选择2015年1月～2016年8月武汉大学人民医院肿瘤科进行治疗的50例中晚期原发性肝癌患者作为研究对象。通过回顾性分析，将患者分为联合组和对照组，每组25例。联合组患者行TACE后，序贯口服甲磺酸阿帕替尼治疗，对照组患者仅接受TACE治疗。比较两组患者的临床缓解率、生存时间和不良反应发生率。 结果 联合组的临床缓解率明显高于对照组（P < 0.05）;联合组的总生存时间长于对照组（P < 0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 甲磺酸阿帕替尼联合TACE在中晚期原发性肝癌患者的治疗中具有改善临床效果，延长患者生存时间，安全性良好的优点。
[关键词] 甲磺酸阿帕替尼;原发性肝癌;肝动脉;栓塞;效果;不良反应
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）05（b）-0088-04
[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of Apatinib Mesylate combined with hepatic arterial chemoembolization （TACE） in the treatment of advanced primary liver cancer. Methods From January 2015 to August 2016， 50 patients with advanced primary liver cancer treated in the Department of Oncology， Renmin Hospital of Wuhan University were selected as subjects. By retrospective analysis， patients were divided into combined group and control group， with 25 cases in each group. Patients in the combination group received TACE followed by sequential oral administration of Apatinib Mesylate， while patients in the control group received TACE alone. The clinical remission rate， survival time and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The clinical remission rate of the combined group was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. The total survival time of the combined group was longer than that of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Apatinib Mesylate combined with TACE has the advantages of improving clinical effect， prolonging survival time and good safety in the treatment of patients with advanced primary liver cancer.
[Key words] Apatinib Mesylate; Primary hepatocellular carcinoma; Hepatic artery; Embolization; Effect; Adverse reactions
原发性肝癌（PLC）为常见恶性肿瘤之一，我国肝癌患者占全球总发病人数的55%，死亡率占全球第二[1]。原发性肝癌发病隐匿，大多数病人就诊时已是中晚期，手术探查率为50%，手术切除率为10%左右[2]。根据多个肝癌的临床指南，肝动脉栓塞化疗（TACE）是中晚期患者的主要治疗手段，而靶向治疗是近年来肝癌多学科治疗的热点[3]。
近几年，已有较多的个案报道、回顾性研究以及随机临床试验报道了甲磺酸阿帕替尼治疗非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤的效果及安全性，其显示出一定的效果[4-6]。本研究尝试通过以500 mg/d的甲磺酸阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌，并回顾性分析甲磺酸阿帕替尼的治疗效果及安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究选取2015年1月～2016年8月在武汉大学人民医院肿瘤科住院治疗的50例中晚期原发性肝癌患者。按照治疗方法分为甲磺酸阿帕替尼联合TACE组（联合组），以及TACE组（对照组），每组各25例。患者隨访至2017年9月。患者每月进行随访，每2个月进行一次血液检查，包括肿瘤标志物和对比增强计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）。所有纳入的原发性肝癌患者在治疗开始时已签署书面知情同意书，本研究已报医院医学伦理委员会备案。
1.2 临床诊断标准
《原发性肝癌诊疗规范》（2011年版）相关诊断标准[7]，具体如下：具有明确的病理学诊断及细胞学诊断外。若无明确的病理学诊断及细胞学诊断，同时满足以下条件中的①+②两项或者①+②+③三项时，可以确立原发性肝癌的临床诊断：①具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据。②典型的HCC影像学特征。③血清AFP≥400 μg/L持续1个月或≥200 μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。
1.2.1 纳入标准 根据我国肝癌诊断标准诊断为肝癌者;年龄>18岁;签署同意书者;根据“实体肿瘤反应评估标准”版[8]，至少存在一个可测量的病变;初次治疗患者;ECOG评分<2分;不能（或不愿）手术或肝移植者;预计存活期>3个月。
1.2.2 排除标准 广泛的肝外转移;既往接受过治疗的患者;任何肝栓塞禁忌证;4周内行大手术或出血史;肝性脑病;肝动脉闭塞或肝动脉及主要门静脉阻塞;6个月内发生过心肌梗死或延长QT/QTc超过450 ms。
1.3 治疗方法
1.3.1 对照组 首先，根据Seldinger的方法，通过皮下穿刺经股动脉将导管置于腹腔动脉中。从腹腔动脉进行数字减影血管造影。将微导管插入适当或常见的肝动脉用于肝动脉造影。该程序使用3.0 mL造影剂，30 mg多柔比星和3.0 mL碘化油或CDDP 100 mg和10.0 mL碘化油。该悬浮液中的造影剂和碘化油的量根据肿瘤大小任意调整。将该药物注射到肝癌的供血动脉中，随后输入明胶海绵颗粒。
1.3.2 实验组 在TACE后2周内开始口服甲磺酸阿帕替尼，甲磺酸阿帕替尼的起始剂量为500 mg/d。副作用可接受，则保持剂量为500 mg。如果副作用不可接受，则将剂量减少至250 mg/d。
1.4 觀察指标
1.4.1 研究目的 观察和评价TACE联合甲磺酸阿帕替尼片治疗中晚期肝癌患者的有效性和安全性。
1.4.2 研究终点 总生存期（OS）、无进展生存时间（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、药物安全性。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0对所得数据进行统计学分析。计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法估计中位OS及其95%CI，并绘制生存曲线图。安全性评价方面，以描述性统计分析为主。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组近期效果比较
联合组ORR高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。联合组DCR高于TACE组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.2 两组远期效果比较
联合组PFS为（9.73±0.92）个月，对照组PFS为（6.04±0.66）个月，联合组的PFS高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。联合组的OS为（14.45±2.53）个月，对照组的OS为（8.63±1.82）个月，联合组OS高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见图1、2。
2.3 两组患者的不良反应比较
联合组中患者出现的不良反应主要有发热、蛋白尿、高血压、手足综合征、白细胞减少、血小板减少、消化道出血、合并乏力、轻中度腹泻。不良反应以1、2级反应为主。对照组患者中不良反应主要有发热、蛋白尿、高血压、手足综合征、白细胞减少、血小板减少、消化道出血、乏力、轻中度腹泻。以1～2级反应为主。两组患者发热、蛋白尿、高血压、手足综合征、白细胞减少、血小板减少、消化道出血、合并乏力、轻中度腹泻、皮疹等比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），两组患者中出现药物相关不良反应的总发生率分别为84%和76%，差异无统计学意义（P > 0.05）。另外，联合组患者中发生3～4级不良反应为血小板减少及高血压，对照组则主要为发热，见表3。联合组的患者每日口服500 mg甲磺酸阿帕替尼，中位治疗时间为406 d。其中有6例患者因无法耐受药物相关不良反应而进行了减量治疗。1例由于出现4级肝损伤而停止用药，6例因疾病进展停止。
3 讨论
原发性肝癌是我国常见的恶性消化道肿瘤之一。外科手术、化疗、放疗、靶向治疗、动脉栓塞介入治疗、消融治疗、中医药治疗以及肝脏移植等是治疗不同分期原发性肝癌的重要治疗手段[9-10]。
目前，TACE联合靶向药物治疗中晚期原发性肝癌是研究的热点之一。其中不乏TACE联合索拉非尼的相关报道[11]。然而，索拉非尼价格昂贵，且疗效有限，影响了在临床的使用。
肿瘤的血管生成是肿瘤生长和转移的关键环节之一，肿瘤组织需要依赖新生血管提供的氧气及营养物质来满足肿瘤细胞不断扩增的需要[12-13]，因此对于肿瘤血管的干预能够有效抑制肿瘤的生长。原发性肝癌属典型富血管肿瘤，对传统化疗药物敏感性较差，治疗过程中，抗肿瘤血管生成非常重要[14-15]。甲磺酸阿帕替尼是我国第一个自主设计和生产的血管新生抑制剂。其作用机制是阻断血管内皮生长因子（VEGF）介导的促血管新生信号通路，从而发挥抗肿瘤增殖，促进肿瘤凋亡的作用[16]。有相关文献[17]报道阿帕替尼与VEGF-2结合力较索拉非尼强10倍。
在一项临床研究中，该Ⅱ期研究结果表明，联合组中肝癌患者的中位疾病进展时间为5.1个月[18]。王宝泉等[19]分析了甲磺酸阿帕替尼加TACE和单独TACE的效果差异，这些患者的ORR和DCR均明显改善。王兰荣等[20]比较了甲磺酸阿帕替尼与TACE联合治疗肝癌与TACE单独治疗中晚期原发性肝癌患者的效果，其研究结果指出，DCR分别为50%和20%。本回顾性研究分析了甲磺酸阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期原发性肝癌的有效性、安全性和生存效应。本研究结果提示，与单独接受肝动脉化疗栓塞术的中晚期原发性肝癌患者比较，在肝动脉化疗栓塞术治疗后序贯使用甲磺酸阿帕替尼，可显着改善中晚期原发性肝癌患者的总生存时间和疾病控制率及治疗有效率，并且耐受性良好。本研究结果与之前已发表的甲磺酸阿帕替尼治疗原发性肝癌的效果和安全性方面的研究[19-21]报道相一致。
本研究中的大多数不良事件均为CTCAE 1级或2级，在两组患者中均有发生。观察到只有1个3级事件和1个4级事件，均为肝功能障碍，提示TACE序贯使用甲磺酸阿帕替尼，原发性肝癌患者耐受良好。在本回顾性研究中，联合组中的25例患者中有7例患者因无法耐受不良反应而终止甲磺酸阿帕替尼的治疗，其中1例因不良事件，另外6例主要是无法耐受白细胞减少、出现出血等不良反应。因此，在合适时机调整甲磺酸阿帕替尼的口服治疗剂量，保证患者治疗的依从性，并通过及时对症支持治疗消除不良反应，是提高甲磺酸阿帕替尼效果的重要手段。
[参考文献]
[1] 王永刚，吴金术，蒋波，等.解剖性肝切除治疗肝硬化原发性肝癌近期疗效分析[J].湖南师范大学学报：医学版，2013，10（4）：78-80.
[2] 沈强，蓝瑚，王懿儒，等.碘化油.顺铂肝动脉栓塞术治疗不能切除的中晚期原发性肝癌的临床研究[J].昆明医学院学报，1990（2）：51.
[3] 冯久桓，秦叔逵，王琳，等.甲磺酸阿帕替尼的研究现状与进展[J].临床肿瘤学杂志，2017，22（4）：345-356.
[4] 秦叔逵，李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2015（9）：841-847.
[5] 李旭，张翠翠，谭红叶，等.甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果观察[J].中国生化药物杂志，2016（2）：91-93.
[6] 王晓蕊，汪旭，史业辉，等.阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床疗效观察[J].中国肿瘤临床，2017，44（15）：769-772.
[7] 中華人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范（2011年版）[J].临床肿瘤学杂志，2011，20（11）：929-946.
[8] 丁婕，戴旭，孟宪运，等.实体瘤评价标准的研究进展[J].中国肿瘤临床与康复，2015，22（9）：1150-1152.
[9] 王珂，汪爱勤，尹文，等.原发性肝癌的治疗进展[J].山东医药，2014，54（43）：88-90.
[10] 祝普利，尹超，冯建龙，等.原发性肝癌综合治疗进展[J].临床肝胆病杂志，2015，31（6）：965-968.
[11] 李威满，郭欢庆.TACE联合甲磺酸阿帕替尼治疗中晚期肝癌的临床研究[J].肿瘤药学，2017，7（1）：74-78.
[12] Jayson GC，Kerbel R，Ellis LM，et al. Antiangiogenic therapy in oncology：current status and future directions [J]. Lancet，2016，18（3）：321-323.
[13] Weis SM， Cheresh DA. Tumor angiogenesis：molecular pathways and therapeutic targets [J]. Nat Med，2011，17（11）：1359-1370.
[14] 来炳岩，李芬.CT与B超在原发性肝癌首诊中的应用价值对比[J].中国CT和MRI杂志，2016，14（4）：71-73.
[15] 首志雄.原发性肝癌的多学科治疗进展[J].临床误诊误治，2013，26（5）：103-106.
[16] 陈丹，王凯冰，李加桩，等.原发性肝癌的抗血管生成靶向治疗现状与挑战[J].中国肿瘤，2017，26（3）：203-209.
[17] Tian S，Quan H，Xie C，et al. YN968D1 is a novel and selective inhibi- tor of vascular endothelial growth factor receptor- 2 tyrosine ki- nase with potent activity in vitro and in vivo [J]. Cancer Sci，2011，102（7）：1374-1380.
[18] Lu W，Jin XL，Yang C，et al. Comparison of efficacy between TACE combined with apatinib and TACE alone in the treatment of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma： A single-center randomized controlled trial [J]. Cancer Biol Ther，2017，18（6）：433-438.
[19] 王宝泉，张岳林，聂春辉，等.阿帕替尼联合TACE治疗原发性肝癌疗效观察[J].心理医生，2017，23（3）：64-66.
[20] 王兰荣，王钖，曹旸，等.阿帕替尼联合动脉栓塞介入治疗肝癌的效果及对血管内皮生长因子和凋亡相关因子的影响[J].国际医药卫生导报，2017，23（7）：1015-1017.
（收稿日期：2018-05-16 本文编辑：封 华）