【摘要】 目的 观察重组人血管内皮抑素（恩度）联合化疗药物治疗转移性结直肠癌的近期疗效和安全性。方法 应用恩度联合5-氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗方案治疗转移性结直肠癌患者32例， 采用RECIST1.1版评价疗效， 应用NCI CTC 3.0版评价不良反应， 用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果 32例患者平均接受恩度联合化疗治疗4.4个周期， 29例患者可评估疗效， 其中部分缓解（PR）12例， 疾病稳定（SD）9例， 疾病进展（PD）8例， 有效率（RR）为41.4%（12/29）， 疾病控制率（DCR）为72.4%（21/29）。一线治疗患者14例， RR 57.1%（8/14）， DCR 85.7%（12/14）。2例患者肝转移病灶由潜在可切除变为可切除病灶， 并成功接受了肝转移灶的R0切除术。二线治疗患者11例， RR 36.4%（4/11）， DCR 72.7%（8/11）。获随访的29例患者中位无进展生存期（PFS）7.1个月。所有患者均可进行不良反应评估， 化疗的主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应， 多为1～2级；与恩度相关的不良反应主要为心血管系统毒性， 2例患者出现心电图异常改变。结论 恩度联合化疗治疗转移性结直肠癌的近期疗效较好， 不良反应可耐受， 具有一定的临床应用推广价值。
【关键词】 重组人血管内皮抑素；转移性结直肠癌；化学治疗
随着社会的发展和人们生活方式的改变， 特别是饮食结构方面的变化， 结直肠癌的发病率日益上升， 目前全世界结直肠癌的年发病例数超过100万。我国结直肠癌发病率上升更快， 已接近发达国家水平。早中期结直肠癌通过手术和术后辅助治疗， 患者的5年生存率可达67%～90%。但是诊断时已有远处转移的结直肠癌患者， 其5年生存率仅为8%[1]。随着分子靶向治疗与基因分型研究的深入， 靶向药物联合化疗已成为转移性结直肠癌患者治疗的重要选择。近年来研究发现抗血管生成药物贝伐珠单抗与FOLFIRI方案具有协同作用[2]。重组人血管内皮抑素（Endostar， 恩度）是国内首创的抗血管生成制剂， 多项临床研究证实恩度联合化疗对非小细胞肺癌具有良好的疗效和安全性[3， 4]， 但恩度在转移性结直肠癌治疗中是否具有与贝伐珠单抗相似的疗效国内尚未见报道。本科自2007年4月～2013年1月应用恩度联合化疗治疗转移性结直肠癌患者32例， 现将疗效和安全性总结如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 收集本科经病理学证实的转移性结直肠癌患者32例， 男18例， 女14例；年龄 34～73岁， 中位年龄58岁；结肠癌21例， 直肠癌11例。ECOG评分0～1分27例， 2分5例。仅有1个部位转移者11例， 其中肝转移6例， 肺转移3例， 盆腔局部复发2例；有2个及以上部位转移者21例。32例患者均有可测量的靶病灶， 所有患者的心、肝、肾、骨髓功能基本正常。
1. 2 治疗方法 32例患者均接受恩度（山东先声麦得津生物工程有限公司产品）加化疗治疗。20例患者使用恩度的剂量为：15 mg加生理盐水500 ml静脉缓慢滴注， d1～10， 14 d为1周期， 其中， 联合mFOLFOX6方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）化疗12例， 联合FOLFIRI方案（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）化疗5例， 伊立替康单药化疗3例；12例患者使用恩度的剂量为：15 mg加生理盐水500 ml静脉缓慢滴注， d1～14， 21 d为1周期， 其中联合XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗7例， 卡培他滨单药化疗5例。
1. 3 疗效和不良反应评价 近期疗效参照实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1版[5]分为：完全缓解（CR）：所有病灶消失；部分缓解（PR）：治疗开始后记录到的最小靶病灶长径总和缩小≤30%；病情进展（PD）：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；病情稳定（SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。以CR+PR计算有效率（RR）， 以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。不良反应按照NCI CTC 3.0标准分为0～4级。
1. 4 随访 随访截止时间为2013年2月18日， 随访时间为1～61.6个月， 中位随访时间为33.0个月。PFS为治疗开始至疾病进展或死亡的时间。
1. 5 统计学方法 采用SPSS17.0版软件进行处理， 采用Kaplan-Meier法计算PFS。
2 结果
2. 1 治疗情况 32例患者中， 29例患者可评价疗效， 3例患者用药未达评价时间。32例患者皆可评价不良反应。32例患者中， 5例患者因病情进展停用恩度， 4例患者因体弱等因素要求停用恩度和化疗， 2例患者因经济原因停用恩度。
2. 2 近期疗效 29例可评价疗效的患者共完成138个周期治疗， 平均4.4个周期。其中， CR 0例， PR 12例， SD 9例， PD 8例， RR 41.4%， DCR 72.4%。恩度联合一线、二线、三线治疗组患者的近期疗效见表1。其中恩度联合一线治疗组中有2例结肠癌单纯肝转移患者肝转移病灶由潜在可切除变为可切除病灶， 并成功接受了肝转移灶的R0切除术。
按照恩度联合的不同化疗方案进行评价， 联合奥沙利铂、氟尿嘧啶方案（即mFOLFOX6、XELOX方案和单药卡培他滨）21例， 其中PR 9例（一线治疗8例， 二线治疗1例）， SD 7例， RR 42.9% ， DCR 76.2%；联合伊立替康、氟尿嘧啶方案（即FOLFIRI方案和单药伊立替康）8例， 其中PR 3例（均为二线治疗）， SD 2例， RR 37.5%， DCR 62.5%。
2. 3 PFS评价 获随访的29例患者中位PFS 7.1个月（95%CI：3.0～11.2个月）， 接受一线治疗者为8.8个月（95%CI：8.1～9.5个月）， 接受二线治疗者为4.8个月（95%CI：3.6～6.0个月）， 接受三线治疗者为2.6个月（95%CI：1.2～4.0个月）。见图1。
图1 一线、二线、三线治疗组可评价疗效患者的PFS曲线
2. 4 不良反应 化疗的主要不良反应为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝功能异常、神经毒性， 大多为1～2级， 经对症治疗后缓解， 未出现治疗相关性死亡， 见表2。与恩度治疗相关的不良反应主要为心血管系统毒性， 本组有1例患者表现为心电图ST段改变， 1例表现为窦性心动过速。另外， 全组有3例患者治疗前曾合并有不全肠梗阻， 2例应用恩度联合伊立替康为主化疗方案， 其中1例治疗后肠梗阻加重；1例应用恩度联合XELOX方案， 治疗后肠梗阻缓解。
3 讨论
目前， 转移性结直肠癌常用的联合化疗方案有FOLFOX、XELOX和FOLFIRI等， 这些方案均显示出一定的疗效， 可以在一线和二线治疗中互换使用[6]。NCCN指南推荐， 对K-ras野生型患者使用西妥昔单抗联合化疗用于晚期结直肠癌的一线和二线治疗。在我国， 目前受到认证检测K-ras基因状态的机构较少， 加之西妥昔单抗价格非常昂贵， 限制了其广泛使用。
Folkman 教授于1971年提出肿瘤生长血管依赖理论， 该理论指出实体瘤的生长和转移有赖于新生血管生成。在血管生成的过程中， 血管内皮生长因子（VEGF）是作用最强的促血管生成因子之一。近年来， 以VEGF/VEGFR为靶点的抗血管生成治疗策略已成为肿瘤治疗研究的热点。恩度作为抗血管生成制剂， 具有多靶点抑制新生血管形成， 阻遏肿瘤细胞生长的作用；此外， 尚可通过抑制淋巴管内皮细胞的成管能力降低新生淋巴管的数量， 减少转移瘤的形成[7]。
刘秀峰等[8]率先将恩度与化疗药物进行联合治疗多种晚期恶性肿瘤， 包括非小细胞肺癌、大肠癌、原发性肝癌、肾癌等， 取得了较好的初步研究结果。周澄亚等[9]通过恩度联合化疗治疗晚期大肠癌、胃癌、宫颈癌等， RR达23.8%， DCR为80.9%， 1年生存率为85.7%， 其临床疗效肯定。孙玉蓓等[10]采用恩度联合化疗治疗晚期大肠癌， 结果显示RR达26.7%， DCR为66.7%， 在初治和复治的患者中均见到有效病例。本研究采用恩度联合化疗治疗转移性结直肠癌32例， RR为41.4%， DCR为72.4%， 中位PFS 为7.1个月， 临床疗效与上述报道相似。
在非小细胞肺癌中进行的Ⅳ期临床试验显示， 恩度联合多种标准化疗方案可以提高近期和远期疗效， 且未增加化疗的不良反应， 患者的耐受性良好[3]。本研究中主要的不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应， 考虑与化疗有关， 经处理后大多数患者可完成治疗。根据既往文献报道， 心脏不良事件是恩度较常见的不良反应， 而本研究中所有患者治疗后未出现明显的心功能降低与血压改变， 只有2例患者出现心电图改变， 提示心脏对其耐受性良好。
综上所述， 恩度联合化疗治疗转移性结直肠癌患者的疗效较好， 且不良反应较轻， 患者耐受性好， 值得临床进一步推广应用。
参考文献
[1]Comella P， Casaretti R， Avallone A， et al. Optimizing the management of metastatic colorectal cancer .Crit Rev Oncol Hematol， 2010， 75（1）：15-26.
[2]Lee EK， Revil C， Ngoh CA， et al. Clinical and cost effectiveness of bevacizumab + FOLFIRI combination versus FOLFIRI alone as first-line treatment of metastatic colorectal cancer in South Korea.Clin Ther ， 2012， 34（6）：1408-1419.
[3]夏凯艳.先声药业发布恩度Ⅳ期临床研究最新进展.中国医疗前沿， 2010， 5（8）：96.
[4] 田艳， 田中， 吴柯， 等.恩度联合含铂类化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性的Meta分析.重庆医科大学学报， 2012， 37（2）：151-157.
[5] Eisenhauer EA， Therasse P， Bogaerts J， et al. New response evaluation criteria in solid tumors： revised RECIST guideline （version 1.1）. Eur J Cancer， 2009， 45（2）： 228-247.
[6] Tournigand C， Andre T， Achille E， et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer： a randomized GERCOR study. J Clin Oncol， 2004， 22（2）： 229-237.
[7] Seppinen L， Pihlajaniemi T. The multiple functions of collagen XVIII in development and disease. Matrix Biol， 2011， 30（2）：83-92.
[8] 刘秀峰， 秦叔逵.重组人血管内皮抑素临床应用和研究的新进展.临床肿瘤学杂志， 2009， 14（10）：951-957.
[9] 周澄亚， 尹序德， 张芷旋， 等.恩度联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床观察.四川医学， 2009， 30（12）：1873-1875.
[10] 孙玉蓓， 胡冰， 王勇， 等.重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期大肠癌的临床观察.临床肿瘤学杂志， 2009， 14（9）：837-840.
[收稿日期：2014-06-09]