[摘要]随着仿制药的快速发展，专利链接、专利补偿、数据保护和首仿药申请等受到国际和国内制药企业越来越多的关注。我国自2015年8月国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》以来，药品审评审批速度得到极大提升，相关配套法规也在不断完善。本文主要通过回顾美国Hatch-Waxman这一经典法案的主要内容，为深化我国药品审评审批制度的改革提供一定的借鉴和参考。
[关键词]美国食品药品管理局;仿制药;药品价格竞争与专利期补偿法;改革
[中图分类号] R954 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）11（c）-0172-04
Enlightenment of American Hatch-Waxman act on deepening the reform of drug evaluation and approval system in China
ZHANG Jiang XING Hua
School of Business Administration， Shenyang Pharmaceutical University， Liaoning Province， Shenyang 100016， China
[Abstract] With the rapid development of generic drugs， patent links， patent compensation， data protection and first-mature drug applications have received increasing attention from international and domestic pharmaceutical companies. Since the State Council issued the Opinions on Reforming the Approval System for Drug Medical Device Evaluation and Approval in August 2015， the speed of drug review and approval has been greatly improved， and relevant supporting regulations are constantly improving. This article mainly reviews the main contents of the classic Hatch-Waxman bill in the United States， and provides some reference and reference for deepening the reform of China′s drug review and approval system.
[Key words] Food and drug administration; Generic drug; Drug price competition and patent term restoration act; Reform
美國于1984年通过《药品价格竞争与专利期补偿法案》（drug price competition and patent term restoration act），又称Hatch-Waxman法案[1]。该法案为了平衡两个重要的公众政策目标：一方面，药品生产企业需要有意义的市场保护和激励措施，以鼓励开发有价值的新药;另一方面，一旦这些新药的法定专利保护和市场专营期失效，能快速供应低价格的仿制药使公众获益[2]。35年以来美国仿制药行业走向了世界前列，所取得的社会效益和经济效益得益于政策制度的保障。本文通过对该法案核心内容的回顾，结合我国深化药品审评审批制度改革的阶段性成果，提出建议并供参考。
1美国Hatch-Waxman法案的内容和影响
1.1简化新药申请（the abbreviated new drug application，ANDA）
历史上震惊全球的“反应停”事件，促进了美国药品监管的立法。1962年《Kefauver-Harris修正案》（Kefauver-Harris Amendments）首次要求申请人必须向美国食品药品管理局（foodand drug administration，FDA）提供临床试验证明的有效性和安全性双重数据才可以批准新药上市。修正案严格规定了药物上市的流程，也限制了仿制药的发展，在之后的20年鲜有仿制药获得批准。1984年《Hatch-Waxman法案》解决了这一缺陷，通过对《食品、药品和化妆品法案》（federal food，drug，and cosmetic act，FD&CAct）第505节修正创立了ANDA，允许基于生物等效试验研究结果批准仿制药作为与现有原研药等效的药品。ANDA不需要提供用于确定有效性和安全性的临床前资料和临床资料，只需要从药学等效和生物等效两个方面来证明仿制药和已批准的药品是一致的[3]。
1.2专利链接制度（patent linkage）
专利链接制度为了解决仿制药申请过程中可能发生的专利纠纷，包括两个层面：一方面仿制药上市申请与已上市原研药的专利链接;另一方面负责仿制药上市申请审批的FDA与授予新药专利权的美国专利商标局（United States patent and trademark office，USPTO）链接[4]。Hatch-Waxman法案要求申请人向FDA提交新药上市申请（new drug application，NDA）时，提供药品所有的专利号和专利到期时间。当有人未经许可生产、使用或销售该药品时，申请人可据此主张专利侵权;FDA以每月积累增订的方式向公众发布获批药品目录[5]，《橙皮书》即《经过治疗等效性评价批准的药品》（approved drug productswith therapeutic equivalence evaluations，orange book）每月积累增刊满足Hatch-Waxman法案这一需求[6];仿制药申请人在提交ANDA申请时，需要对橙皮书中专利提供说明，包括四种类型：①无专利;②该专利已过期;③该专利到期时间;④该专利无效或所提交申请中药品的生产、使用或销售不构成侵权。FDA会直接批准第一和第二类申请，会在专利期满批准第三类申请，对于第四类申请如果仿制药申请人希望在专利到期前获得FDA的批准，申请人提交的这份证明由原研药申请人提出并且已经列入橙皮书中的专利是无效的、不可执行的，且仿制药不会对其构成侵权的声明，称为第四类证明（paragraph Ⅳ certification）[7];为了能在法院对专利发起挑战，仿制药申请人在提交了第四类证明后必须通知原研药企业或相关专利持有人自己已提交了ANDA申请和专利挑战。原研药企业或专利持有人如果在收到通知的45日内提出该仿制药专利侵权诉讼，FDA批准该仿制药上市的时间通常会推后30个月。除非在这之前原研药专利到期、被判专利无效或者不侵权这30个月才会被缩短。30个月的延期，留给原研药企业或专利持有人一定的时间在法院主张自己的专利权利，即“30个月遏制期”（30-monthstay）[7]。对于第一个在ANDA申请中提交第四类证明并且专利挑战成功的仿制药，称为“首仿药”（first generic）并且获得“180天市场独占期”（180-day exclusivity）。“180天市场独占期”拥有市场专营的权利，同时FDA不会批准相同仿制药的上市[1，8]。“180天市场独占期”不光可以为仿制药企业带来丰厚的利润收入，扩大占领市场的份额，更重要的是激励了仿制药企业向原研药物不断发起挑战，促进了仿制药的快速发展。
1.3 Bolar例外条款（bolar exception）
“Bolar例外”源于1984年美国罗氏公司起诉Bolar公司专利侵权。Bolar作为一家仿制药公司，希望申请盐酸氟西泮仿制药并且计划在专利期过后立即上市销售。考虑到FDA的审评时限，于是在专利期前两年进口原料药开展生物等效试验，用于获得FDA注册申请要求的数据。罗氏公司为该原料药的原研企业，认为Bolar公司的行为有商业目的，侵犯了自己的专营权遂提起诉讼。因无适用的法律条文，美国纽约东部地区法院认为Bolar使用量小且是试验使用不构成侵权;但联邦巡回上诉法院驳回上述判决，认为Bolar有商业目的构成侵权。Hatch-Waxman法案对此案予以修正，明确药品在专利期内其他人未经许可而使用专利药物进行试验，以获取数据用于药监机构注册申请的行为，不视为侵犯专利权的行为。美国国会通过“Bolar例外”为仿制药研发者提供了一个“安全港”[9-10]，并且在后续的修正中将任何联邦法律规定的需要提交的合理信息都排除在侵权行为之外。
1.4专利期补偿制度（patent term restoration）
“专利期补偿”旨在寻求消除因为特定的商品必须在上市前获得法规许可导致专利期缩短的两种影响：一方面在专利早期阶段，因为药品没有获得法规许可不能在市场销售，导致专利持有人失去专利期限;另一方面在专利后期阶段，竞争产品不允许在专利失效之前开始实验或相关的研究用以获得FDA的批准的数据，导致仿制药在专利过期后无法立即上市销售[11]。申请专利期补偿需要满足如下条件：①药品专利未过期;②药品未申请过专利延期;③专利持有人已经提交了专利延期的申请;④药品在上市前经FDA审批获得许可[12]。专利期补偿的计算方法为新药临床试验获批后研究时间的一半加新药NDA审评审批的时间。专利期补偿最长可延长5年，从产品获得上市许可之日起，剩余专利累及期限不能超过14年。如：对于药品获得上市许可之日还有10年专利期的产品，只能获得4年期的延长;对于获得上市许可之后专利期大于14年的产品不适用专利期补偿。FDA和USPTO在专利期延长申请中联动，FDA协助USPTO确认产品是否有资格获得专利期延长，同时提供产品的审评状态，USPTO负责专利期延长的确定。在所有涉及专利组成和有效性方面的事宜，FDA遵从USPTO的决定。
1.5试验数据保护制度（data exclusivity）
试验数据保护和专利保护都是对产品予以保护，两种形式看起来相似，但是两种模式不相同，并且由不同的监管机构管理。专利权可以在任意时间颁发或失效，与药物的批准状态无关;试验数据保护依赖药品在满足监管需求获得批准的日期。有些药品会同时拥有专利权和试验数据保护，有些药品可能只拥有其中一项，还有药品则两者皆无[12]。Hatch-Waxman法案规定，FDA不能凭借新药申请人为获得首次上市许可提交的用于证明药物安全和有效的试验数据来批准仿制药的上市，仿制药申请人自行获得的安全性和有效性數据以及获得新药授权除外。在一定保护期，FDA不予受理新药的仿制药申请。自FDA批准之日起，新化学实体的新药享受5年独占保护;对于新的临床研究享受3年独占保护;罕见病药品享受7年数据保护;儿科药品在3、5、7年数据保护基础上增加6个月[13]。
2我国深化药品审评审批制度改革的阶段性成果
近年来，我国医药产业发展紧跟国际步伐，在满足公众基本用药的基础上，药品审评审批中存在的问题也日益突出。2015年8月，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[14];2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[15]，在促进药品创新和仿制药发展方面提出以下意见：①建立上市药品目录集;②探索建立药品专利链接制度;③开展药品专利期限补偿制度试点;④完善和落实药品试验数据保护制度。下文就这几点意见的主要进展进行介绍。
2.1 ANDA审批
FDA采用的是“一报一批”制度，申请人直接提供足够的数据证明仿制药一定程度上可以替代参照药。原国家食品药品监督管理总局在2015年12月1日发布关于化学药生物等效性（bioequivalence，BE）试验实行备案管理的公告，将BE试验由审批制改为备案管理，自此仿制药注册申请由过去的“一报两批”制改为“一报一批”制。“一报一批”制提升了企业的责任、义务以及自主性，提高了审评机构的审评时效，最终将提升我国仿制药企业的竞争力。
2.2上市药品目录集和专利链接
《中国上市药品目录集》[16]为中国版橙皮书，是国家药监局发布批准上市药品信息的载体，指定参比制剂和标准制剂，发布并链接专利信息等。原国家食品药品监督管理总局在2017年12月29日发布第一批收录的《中国上市药品目录集》。《中国上市药品目录集》以网络版形式发布，拟含专利信息数据库、数据保护信息库、市场独占期数据库和审评审批、核查、检验报告数据库并实时更新，每年年末发布年度电子版以便公众下载查询[16]。《中国上市药品目录集》填补了中国橙皮书的空白，为中国仿制药企业的发展提供了一定的信息参考。但自正式发布以来，也显现出一些问题有待完善：①数据库信息不完整;②数据库信息更新不及时;③橙皮书网站维护和升级有待提高。相对于美国FDA橙皮书网站的建设和提供查阅的信息，《中国上市药品目录集》还需要建立长效的发展和维护机制，不断完善平台的数据，提升用户的使用体验。
目前中国专利链接制度还未建立起来。除了上述已经公示的中国版《橙皮书》，当前药品审评过程中仅提供专利不侵权声明，审评机构不会对专利进行实质性审查，也未建立与国家专利局的联动机制。
2.3 Bolar例外
《中华人民共和国专利法》[17]于2008年进行了第三次修订，其中第69条增加了“Bolar例外”条款：为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不视为侵犯专利权。该条款仅初步设定了我国的“Bolar例外”，接下来有待对适用的范围和条款的具体要求做进一步明确，建立相对完整的规章制度，对仿制药公司的研发更具指导性。
2.4专利期补偿和数据保护
2018年4月12日国务院常务会定了三件大事，其中包括：①对在中国与境外同步申请上市的创新药给予最长5年的专利保护期限补偿;②加强知识产权保护，对创新化学药设置最高6年的数据保护期，保护期内不批准同品种上市[18];③目前《专利法》尚未将明确药品专利期限延长制度，《药品试验数据保护实施办法（征求意见稿）》意见收集于2018年5月31日止，相关法规和配套实施的流程有待进一步出台，同时也需要加强药品审评机构和专利局的协作和联动，确保专利期补偿公正、公开。
3美国Hatch-Waxman法案对我国深化药品审评审批制度改革的启示和建议
3.1鼓励创新药，提供政策红利
一个国家创新药的领先才预示着制药领域的领先。创新药研发、上市和实现销售时间长、费用高，并且风险大。只有让创新药企业真正享受到专利药的获益，才会进一步激励创新药企业投入更多的费用用于研发。美国专利补偿和数据保护政策经过几十年的验证，成熟的经验值得借鉴。我国创新药起步时间晚，在国际制药领域还未能占有一席之地，国家出台的相关政策鼓励研发，功在当代利在千秋。
3.2鼓励仿制药竞争，提供技术指导和政策保障
专利药到期，仿制药较低的价格和相同的疗效将会让更多的患者获益。在鼓励创新药的同时，加速仿制药的上市，也是加快我国制药工业发展的重要环节。仿制药研发企业需要面对创新药专利的挑战，同时低廉的价格如何实现企业的获益亦是另一个挑战。国家鼓励仿制药的竞争，就需要提供技术上的指导和政策上的保障，让仿制药企业在健康的竞争环境中得以持续发展。对比美国专利链接、专利挑战、首仿药和“180天市场独占期”制度，我国在鼓励仿制药竞争的政策制定方面，还需师夷长技以自强。
3.3推动立法和政府机构的联动，建立长效的合作机制
美国Hatch-Waxman法案实施35年以来，建立健全了法律体系，出台了详细的实施指导原则，药品监管部门和专利机构的联动，协同促进了新药和仿制药的蓬勃发展。我国《药品管理法》《药品注册管理办法》当前都在修订中，对专利链接、专利挑战、专利补偿和数据保护等制度也亟待制定，药监和专利部门的协作也亟待加强。只有建立了公开、公正、规范和开放的法规环境，才会推进制药企业的快速发展。
4结语
纵观我国药品审评审批制度改革，任重道远，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》为改革指明了方向。切实完成相关法律的立法，切实加强相关政府机构之间的联动，切实提升现有数据平台的硬件系统和加强数据平台的维护更新，建立了一套鼓励新药研发的市场保护和激励措施，健全仿制药竞争和申请制度，加强我国政策与国际接轨，最终提升国内制药企业的国际竞争力，提供更多有效和价廉的药品，造福广大民众。
[參考文献]
[1]FDA.Hatch-Waxman Letters[EB/OL].https：///directory/web/WS17/CL0880/9100.html.
[7]FDA.Patent certifications and suitability petitions[EB/OL].https：//www.fda.gov/Drugs/Development Approval Process/How Drugsare Developedand Approved/Approval Applications/Abbreviated New Drug Application ANDA Generics/ucm047676.htm#p1.
[8]US.Government publishing office，21 US.C.355（j）（5）（B）（iv）[EB/OL].https：//www.govinfo.gov/content/pkg/ USCODE-2010-title21/pdf/USCODE-2010-title 21-chap9-subchap V-part A-sec 355.pdf.
[9]US.Government publishing office.35 US.Code § 271-infringement of patent[EB/OL].https：// /zhengce/content/2015-08/18/content_10101.htm.
[15]中共中央办公厅和国务院办公厅.关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见 [EB/OL].（2017-10-08）[2019-2-2].http：///xinwen/2017-10/08/content_5230105.htm.
[16]药品审评中心.中国上市药品目录集数据库[EB/OL].http：//list.cde.org.cn/.
[17]国家知识产权局.中华人民共和国专利法（2008修正）[EB/OL].http：///zhfwpt/zlsqzn/zlfssxzsczn/ 201508/t20150824_1164886.html.
[18]中国政府网.4月12日的国务院常务会定了这3件大事[EB/OL].http：///xin wen/2018-04/13/content_5282 188.htm.
（收稿日期：2019-05-07 本文编辑：刘克明）