[摘要] 本文从中医药角度探讨了防治胃癌术后复发转移的经验，主要包括胃癌术后复发转移的病因病机、影响复发转移的因素、中医辨证分型治疗及中医防治胃癌术后复发转移的思路、方法、常用的治疗胃癌复发转移的专方、专药以及中医药防治胃癌术后复发的机制，认为中医药在防治胃癌术后复发转移方面起着重要作用,中医药防治胃癌术后复发转移是重要的发展方向之一。
[关键词] 胃癌；术后；复发转移；中医药
[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）05（a）-0005-04
胃癌是常见的消化系恶性肿瘤，发病率高，在我国发病率占各种恶性肿瘤发病率之首，且近年来呈逐渐上升趋势[1]。由于胃癌起病比较隐匿，早期症状不明显，所以临床上早期胃癌的诊断率较低，多数患者确诊时已发展为进展期胃癌，错过了手术根治的最佳时机，死亡率较高，居世界癌症死亡的第二位，仅次于肺癌[2]。目前西医治疗胃癌主要采用以根治性手术切除为基本方法，放疗、化疗及内分泌治疗为主要辅助治疗手段，使患者的预后得到明显改善，但术后患者仍有发生肿瘤转移复发的可能。术后发生复发转移是肿瘤治疗失败的主要标志，也是导致死亡的主要原因之一，30%-80%癌症患者术后可发生局部或远处转移。因此，防治胃癌术后的复发转移在胃癌的诊治研究中具有重要临床意义。近年来有关胃癌复发转移的基础研究虽然取得很大进步，但国内外尚无有效的抗转移药物应用于临床。20世纪中期以来，中医药在胃癌的治疗上取得了可喜成绩，尤其在治疗胃癌复发转移上可起到放、化疗及内分泌治疗所无法替代的作用，而且已有研究显示，中医药在胃癌复发转移的防治中具有较好疗效。现将近年来中医药对胃癌术后复发转移的诊治进展综述如下：
1 胃癌及转移的病因病机
西医认为，胃癌指原发于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，发病与遗传因素、胃部疾病、环境因素及饮食等因素密切相关，胃黏膜遭到破坏，胃腺受到致癌物质的作用而逐渐变成胃癌[3]。中医学文献中虽无胃癌病名，但早有类似胃癌症状的记载，胃癌归属于胃脘痛、反胃、噎膈、积聚等范畴。中医上，孙桂芝认为脾胃虚损为胃癌发病最重要环节[4]。刘嘉湘认为，情志因素是胃癌发生的重要病机之一，因长期气机郁滞、血行不畅而致瘀血内结而发病。蒋文照认为，气血瘀滞是胃癌产生的因素，主张胃癌治疗以泻浊导滞、活血化瘀为宜[5]。也有学者认为，痰浊是胃癌发病和进一步发展的原因，而胃癌发病的最终病理机制是痰阻、气滞、血瘀、热毒、正虚，其中正虚是形成胃癌的基础，而痰浊内阻是肿块最终形成的病机关键[6-8]。综合各家研究观点，笔者认为胃癌是由脏腑功能失调、外感内伤等多种因素共同作用的结果，主要由长期饮食不节、精神因素、劳倦内伤或感受外邪，致肝失疏泄，胃失和降，或久病脾胃受损，痰湿内生，气滞血瘀，凝结于胃而成最终发展成胃癌。
转移是恶性肿瘤的基本特性之一，术后发生复发转移是癌症治疗失败的主要原因。对于胃癌的复发转移，有学者认为癌毒遗留或传舍是胃癌术后复发转移的基本病理过程，而正气亏虚、伏邪流注经络脏腑则是主要的病因病机。陈郭君[9]认为，癌症患者多因病程较长，且经过手术、放、化疗等治疗后元气受损，外邪侵袭，脾胃受损，致使气血生化不足。胃癌术后仍易发生复发转移，说明患者体内存在产生肿瘤的物质基础，手术虽去除了局部胃癌肿块，但只是相当于祛除了胃癌高污染区，而此时整个残胃因机体代谢等因素使残胃细胞间质已发生不同程度的改变，残胃仍是污染区，在合适的条件下仍可造成胃癌的复发和转移，污染物质仍易聚而形成胃癌，或随气升降，或沿络脉播散转移他脏。综合各家观点，胃癌术后病理特点多是以正虚为本，以邪实为标，病变多是本虚标实、虚实夹杂。笔者认为，抗转移治疗应多从虚、痰、疲、毒等环节入手辨证论治。
2 胃癌术后复发转移的因素
有研究显示，胃癌根治术后复发转移与多种临床病理因素有关，且多发生在术后2~3年内，术后5年以上复发非常少见[10-11]。西医影响胃癌术后患者预后的多因素分析显示，淋巴结转移情况、TNM分期、是否给予根治性手术是影响患者术后生存的独立因素[12]。而中医学上，根据证侯特点提示，胃癌术后患者多以脾胃虚寒为主。有研究发现，脾虚组与无脾虚组患者相比，胃癌浸润深度、分化程度、淋巴结转移、TPMN分期及术后复发转移情况不同。胃癌术后诊治的相关研究显示，健脾中药对术后肿瘤的转移复发状况有一定影响，认为患者的脾虚状态是影响胃癌术后预后的一个因素[13-14]。由于免疫功能低下是恶性肿瘤转移和复发的关键，有研究采用温中化瘀汤配合化疗治疗胃癌术后患者，结果发现该中药配合化疗可降低胃癌术后的复发转移率，提高生存率。
有研究显示，肿瘤细胞的分子生物学特性与术后复发转移密切相关[15]。Aoy-agi、P53、CD44、VEGF和MMPs等物质与肿瘤的复发与转移密切相关[16]，其可作为评价胃癌患者术后预后的指标。邓鑫等[17]采用胃宁颗粒配合化疗治疗胃癌术后160例患者，结果显示经中医药联合化疗治疗后，MMP-9、VEGF含量与对照组相比显著降低， 提示MMP-9、VEGF与复发转移具有一定的相关性。
3 中医药的治疗概况
目前，中医药防治胃癌术后复发转移的方法主要有辨证论治、基本方加减、中医药配合化疗或放疗、针灸等。
3.1 辨证论治
辨证论治是中医基本的治疗原则。多数学者认为，在辨证论治原则的指导下，针对不同证型采用相应的治疗方法，有较好的治疗效果。有学者认为，根据术后临床体征可将胃癌患者分为脾虚气滞型、脾肾两虚型、胃阴亏虚型、气阴两虚型和胃络瘀血型5型，以气阴两虚型及脾肾阳虚型为多见，分别给予以健脾益气，化浊和胃；健脾补肾；养胃生津；益气养阴；活血化瘀，理气止痛治疗可取得较好效果，明显改善了患者细胞免疫功能及临床症状，提高了生存质量，延长生存期[18]。因此，胃癌术后采用辩证论法治疗可在一定程度上降低胃癌术后复发转移率。
3.2 基本方加减治疗
基本方加减是中医防治胃癌术后复发转移的一个重要方法。胃癌术后患者，由于机体的创伤、生理功能的变化，致使患者胃肠功能紊乱和机体的免疫功能进一步下降，中医理论认为，胃癌术后患者脾胃损伤，而元气又不能及时补充，从而导致胃癌的复发转移。在该理论指导下，有学者采用健脾益气法治疗胃癌术后患者，取得了良好疗效。胃癌患者术后虽已切除肿瘤，但脾虚仍然存在，采用健脾益气中药治疗胃癌术后患者，可使患者消化道症状明显改善，生活质量提高。有研究者以健脾为主的中药胃肠安治疗68例胃癌术后脾虚患者，结果显示中药组能显著改善患者脾虚证的症状，有效率明显高于西药组，中药组生存期和生存率明显升高[19-20]。
3.3 中药联合化疗治疗
从目前的临床胃癌医治情况出发，外科手术仍是治疗胃癌的主要手段。胃癌术后给予中药联合化疗的综合治疗是目前术后患者的主要辅助治疗方法。胃癌患者本身有消化道功能减弱和免疫功能低下等症状，经过手术打击后这些症状更加严重，而使部分患者不能进行化疗或难以完成整个化疗过程，失去早期治疗的机会。有研究显示，中药配合化疗可提高患者机体免疫力，降低化疗带来的毒副作用。目前，采用中医药防治胃癌复发转移已逐渐成为优势。有学者将160例胃癌术后患者采用胃宁颗粒联合化疗，结果显示中药联合化疗组复发转移率明显低于对照组；联合治疗组对复发转移灶大小抑制率明显高于对照组，提示中药联合化疗可以降低胃癌患者术后复发转移概率。有研究者采用OLF方案联合中药八珍汤加味辅助治疗胃癌术后患者，动态观察T淋巴细胞核仁区Ag-NORs的表达活性，发现联合治疗组治疗后Ag-NORs的表达活性较单纯化疗组明显升高，且毒副反应明显减少，提示中药联合化疗可以明显改善肿瘤患者化疗期间的免疫功能状态，提高生活质量，降低化疗毒副反应，增加患者对化疗的耐受性，抑制复发转移。有学者分别采用化疗联合不同中药（艾迪注射液；香砂六君子丸等）治疗胃癌术后患者，结果均发现中医药配合化疗可明显改善胃癌术后脾虚的症状，改善生活质量，提高机体免疫功能，可有效控制胃癌术后的复发及转移[21-22]。华远铎[23]采回顾性方法分析了采用健脾制癌汤预防胃癌术后复发转移取得了较好的疗效，能使胃癌术后远期疗效有所提高。以上研究均提示中药联合化疗可显著降低胃癌术后复发转移的发生率，提高生存质量，在胃癌复发转移治疗中起着重要作用。
3.4 不能接受化疗的胃癌复发转移患者以中医治疗为主
胃癌术后患者往往体质较差，或由于其他合并症、经济负担等原因，难以耐受化疗，此时中医治疗就起着无可替代的作用。
3.5 针灸治疗
针对胃癌患者，诸多常用针灸取穴有丰隆、血海、膻中等。胃癌术后多数患者免疫力低下，田氏等通过中医针灸治疗106例患者，发现针灸可调节机体免疫功能，并改善患者生存质量[24]。提示胃癌术后给予适当的针灸治疗有待进一步推广。
4 中医药抗胃癌复发转移效应机制研究
目前，中医药防治胃癌复发转移的效应机制已成为研究的热点之一。许多研究显示，中药抑制胃癌术后复发与转移的机制和作用比较复杂，可能多靶点、多途径起作用，主要表现在以下几方面：
4.1 降低细胞毒性
余绍蕾等[25]研究发现，中医药芪丹煎剂可提高胃癌小鼠NK细胞活性，降低细胞毒性，抑制胃癌细胞转移。
4.2 抑制肿瘤血管生成
研究显示，血管内皮生长因子广泛表达与胃癌术后复发转移有一定关系，其血管内皮生长因子高表达与胃癌淋巴结转移密切相关[26]。董智平等[27]研究发现，中药白鹤冲剂可抑制胃癌局部或远处转移，以及转移组织中VEGF 表达。因此，笔者认为中医药可通过抑制肿瘤血管生成从而抑制胃癌术后的复发转移。
4.3 对肿瘤细胞凋亡的影响
细胞凋亡信号传导紊乱是肿瘤发生复发转移的重要机制之一。有研究通过成功建立类似临床上胃癌术后复发转移动物模型，采用中药复方养胃抗瘤冲剂进行干预，结果显示养胃抗瘤冲剂可以通过促进线粒体释放Cytc，激活Caspase级联反应，改变相关细胞的凋亡敏感性，最终引起肿瘤细胞凋亡[28]。提示中药可以通过诱导细胞凋亡从而抑制胃癌术后的复发转移。
4.4 对肿瘤基因的影响
最近研究表明，C-erbB-2和nm23作为肿瘤转移抑制基因，其表达高低与胃癌的侵袭转移密切相关，并且是影响预后的重要标志。研究显示，胃癌术后患者nm23H1表达降低，而若升高nm23H1 蛋白表达则可以起到抑制肿瘤转移的作用，并改善预后[29]。因此，笔者认为中医药可通过调节肿瘤基因的表达，起到抑制复发转移的作用。
4.5 对细胞黏附分子的影响
细胞黏附分子在肿瘤侵袭与转移中具有重要作用。CD44v6 作为一种广泛存在的跨膜糖蛋白，其表达高低与胃癌转移有关。最近 Okayama等[30]研究发现，CD44v6可作为胃癌转移的一个预测指标，提示调节细胞黏附因子的高低可防治胃癌术后患者发生复发转移。
4.6 对端粒及端粒酶的影响
端粒酶是一种蛋白质与RNA组成的核糖核蛋白，其作用是保证真核细胞染色体线性DNA的复制得以完全。端粒酶在正常体细胞中处于失活状态，其活化是细胞永生化或恶化的重要标志。端粒酶基因激活以后，肿瘤细胞中端粒的长度才能相对稳定，使细胞获得无限增殖的能力。梁寒晖[31]采用不同浓度蒙药巴特日对胃癌MGC-803细胞进行处理，以探讨蒙药巴特日抑制肿瘤生长是否与端粒酶活性有关，结果显示，蒙药巴特日可明显抑制胃癌MGC-803细胞的生长，为其临床应用提供一定的实验依据[31]。提示中医药可通过抑制端粒酶的活化，从而抑制胃癌复发转移。
4.7 调节机体的免疫功能
增强机体的免疫功能可以提高人体抗肿瘤能力。中药对机体具有免疫功能调节作用，研究提示，中药抗胃癌的机制之一可能是其具有调节机体免疫的作用，阻止肿瘤的生长、播散和复发。已经有研究证明肿瘤复发转移与机体免疫功能低下有着互为因果关系。胃癌的预后与机体免疫功能密切相关，徐勇等[32]采用生脉注射液治疗胃癌术后患者，结果显示生脉注射液可以有效的提高胃癌术后患者的免疫力。蔡骏等[33]使用中药四君子汤联合肠内营养探讨其对胃癌术后患者免疫功能的影响，结果发现健脾益气中药四君子汤辅助的肠内营养能进一步改善胃癌术后机体免疫功能。提示提高患者的免疫功能可在一定程度上降低胃癌术后复发转移率。
4.8 对放化疗的保护作用
由于胃癌术后患者体质差，常引起一系列的并发症，有研究显示，采用中药如参麦注射液等可对肿瘤术后放疗和化疗起到增减毒的作用，减轻放化疗引起的并发症，并降低毒副作用。
5 展望
胃癌患者5年生存率极低，严重威胁人类健康。因此，如何防治胃癌术后复发转移，提高临床治疗疗效和生存率，减少或阻止胃癌的复发与转移，是目前在关于胃癌的研究中最迫切的临床研究课题。尽管中医药在防治胃癌术后复发转移研究方面已取得了一定成效，但由于胃癌复发转移的机制比较复杂，其具体临床应用规律及机制等还有待更深一步的研究，从而进一步提高中医药在防治胃癌转移方面的临床疗效。
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（收稿日期：2011-12-26 本文编辑：程 铭）