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摘要：目的 观察恩度（重组人血管内皮抑制素，endostar）联合重组人白介素-2（IL-2）胸腔灌注治疗老年恶性胸腔积液患者的近期疗效和安全性。方法 选取符合纳入标准的48例老年恶性胸腔积液患者，随机分为观察组和对照组，观察组使用恩度联合重组人白介素-2治疗，对照组胸腔内单用重组人白介素-2治疗，两组患者在胸腔积液引流充分后，对照组患者行胸腔灌注重组人白介素-2（IL-2，200万单位，2次/w，连用3w），观察组患者在IL-2的基础之上采用恩度联合重组人白介素-2（endostar，45mg，2次/w，连用3w；IL-2，200万单位，2次/w，连用3w）进行胸腔灌注。评价两种治疗方法的疗效，不良反应和生活质量的改善率。结果 对照组客观有效率为48.00% ，观察组客观有效率为78.26%（P<0.05）。对照组生活质量改善率为为44.00%，观察组生活质量改善率82.61%（P<0.05）。两组的不良反应无显著性差异。结论 恩度联合重组人白介素-2治疗老年患者恶性胸腔积液是一种安全、有效的治疗手段，能提高患者的生活质量，具有一定的临床应用价值。
关键词：恩度；重组人白介素-2；老年人恶性胸腔积液
恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是晚期恶性肿瘤的常见并发症，在晚期或复发恶性肿瘤患者中发病率约50%[1]，其增长迅速，不易控制。老年恶性肿瘤患者因其心肺功能减退，大量恶性胸腔积液时严重影响呼吸、循环功能，影响其生存质量，甚至引起心脏呼吸衰竭而危及生命，因此，治疗恶性胸腔积液对改善老年恶性肿瘤患者的生活质量和生存具有重要意义[2]。目前治疗恶性胸腔积液方法较多，如胸腔穿刺抽液、胸腔化疗药物灌注、非抗癌硬化剂、生物免疫治疗、肿瘤热疗及手术治疗等[3]，但化疗药、胸膜固定术及部分中药剂化疗药物等副作用较大，老年患者身体一般状况较差，各器官功能均有不同程度减低，故对药物毒副作用的耐受性差，针对老年患者合并恶性胸腔积液给予低毒、安全、有效的治疗措施可以改善临床症状，提高患者生存质量并延长生存期。恩度是我国自主研发的新型人血管内皮抑素，应用重组人血管内皮抑制素联合铂类药物治疗恶性胸腹腔积液已取得一定疗效[4]，但铂类药物副作用较大，老年晚期恶性肿瘤患者大多难以耐受。我们对48例老年恶性胸腔积液患者，在胸腔内注入重组人血管内皮抑制素和重组人白介素-2注射液进行治疗，取得了较为满意的治疗效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 收集2012年1月～2015年1月在我院就诊且符合入选标准的老年患者48例年龄。 随机分为对照组（n=25）和观察组（n=23）。两组间性别、年龄、病理类型均无明显差异。48例恶性胸腔积液患者均经病理活检或胸腔积液细胞学检查确诊，胸部彩超诊断为中到大量胸腔积液。其中男22例，女26例，年龄在65～75岁，平均年龄69岁，KPS≥60分， 均为临床分期Ⅲb期及以上晚期肺癌患者，其中腺癌28例，鳞癌20例。血、尿常规、肝肾功能及心功能无明显异常，每组患者治疗前均签署知情同意书。
1.2方法 所有患者均在术前行胸部CT及胸腔彩超检查确定穿刺点，使用一次性中心静脉穿刺包行胸腔穿刺置管术，胸腔内留置导管长度约10～18cm，局部消毒固定后外接负压引流袋，由患者随身携带。为防止老年患者难以耐受因胸腔积液引流过快所致的肺复张性水肿及纵膈摆动，首日引流不超过1000ml，如经引流后无不适则尽可能在1w内将胸腔积液引流干净，对照组由引流管注入重组人白介素-2（interleukin-2，IL-2） 200万单位（北京双鹭药业股份有限公司生产，批号：S19991009），2次/w，连续 3w；观察组注入恩度注射液45mg（山东先声麦得津生物制药有限有限公司生产，批号：S20050088）+IL-2 200万单位，2次/w，连续3w。注射药物后用生理盐水2ml注入导管内封管24h，治疗结束后嘱患者卧床休息，且每15min变换体位，使药物充分与胸壁接触。所有患者用药期间均给予对症支持治疗，包括退热、止吐处理。
1.3疗效及毒副反应评定标准 患者治疗前、治疗期间每周、治疗后1w进行胸腔积液B超检查、心电图、血常规、肝肾功能、尿常规检查。治疗疗效按照WHO恶性胸腔积液疗效评价标准判定：①完全缓解：胸腔积液消失，持续4w以上；②部分缓解：胸腔积液显著减少50%以上，持续4w以上；③稳定：积液减少（<50%），无增加趋势；④进展：积液无明显减少或继续增长。客观有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。参照卡氏评分（KPS，Karnofsky score）变化评价生活质量 （QOL，quality of life）：治疗后KPS评分增加≥10分为改善，KPS评分减少≥10分为下降，KPS评分增加或减少<10分为稳定，（改善例数+稳定例数）/总例数计算生活质量改善率。不良反应按照美国国家癌症研究所-常见毒性反应标准 NCI-CTC 4.0版评价，分为0～Ⅳ度。
1.4统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件进行统计学处理，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1临床疗效 按照WHO胸腔积液治疗疗效判定标准分析出结果：对照组完全缓解4例，部分缓解8例，稳定8例，进展5例，有效率48.00%。观察组完全缓解8例，部分缓解10例，稳定3例，进展2例，有效率78.26%；两组比较差异有统计学意义，见表1。
2.2生活质量改善 生活质量按KPS评分标准在治疗前、治疗后4w进行评价。两组比较差异有统计学意义，见表2。
2.3不良反应 不良反应均属于Ⅰ～Ⅱ级，且所有不良反应均在停药1w内恢复正常，两组在不良反应方面无显著差异，见表3。
3 讨论
目前，恶性胸腔积液的治疗方法很多，如腔内注射化疗药物、中药制剂，限钠利尿、静脉输注白蛋白注射液、胸腔反复穿刺引流等，但疗效均不理想，复发率高，查阅国内外相关领域的治疗指南或推荐，其证据级别为D级[5]。胸腔积液充分引流后胸腔内药物注射是治疗恶性胸腔积液的重要手段，胸腔内化疗可以通过刺激胸膜造成化学性胸膜炎致胸膜黏连以及在胸膜腔内直接杀灭肿瘤细胞而达到治疗目的，但腔内化疗可能会引起胸膜的广泛纤维化和粘连，而且后期容易出现耐药而影响疗效，老年患者大多对这种治疗方式的副反应难以耐受。
近些年生物反应调节剂应用研究越来越多，发现生物反应调节剂相对化疗药物毒性反应较轻，患者容易耐受，而且取得良好的疗效。重组人白介素-2就是一种生物反应调节剂，它是一种由T淋巴细胞分泌的糖蛋白，是正常细胞毒性T淋巴细胞（CTC）发育的关键性物质[6]，在调节人类免疫方面起重要作用[7，8]。在恶性胸腔积液中，淋巴细胞与肿瘤细胞并存一部分淋巴细胞属于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL细胞），它对肿瘤有一定的特异性，但缺乏杀伤能，另一部分为非特异性淋巴细胞，这类细胞既无特异性又无杀伤性，这类细胞由白细胞介素-2激活后与TIL细胞统称为胸腔积液LAK细胞，能直接杀伤瘤细胞，消除癌性胸膜炎及癌栓，加强胸腔积液回流，达到消除胸腔积液的目的，也可使胸膜腔产生化学炎症反应，使胸膜腔内纤维化粘连而闭塞胸腔。胸腔内注射药物治疗胸腔积液，也可在脏壁层胸膜间产生化学性炎症，导致胸膜粘连，胸腔闭塞，达到控制胸腔积液的目的[9]。除上述作用外，重组人白介素-2还可促进干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子的分泌和抗体的产生，具有良好的抗肿瘤效应[10]，有报道关于应用重组人白介素2控制恶性胸腔积液的有效率在63.4%～74.7%[11～13]。目前重组人白介素-2已成为治疗恶性胸腔积液的重要药物之一，其优点为对机体刺激小，无骨髓抑制和消化道反应等，主要副作用主要为寒战、发热，少数患者表现为胸痛，经对症退热止痛处理后症状可缓解，在老年恶性胸腔积液治疗中占有一席之地。
随着近些年的深入研究发现，肿瘤浸润或转移至胸、腹膜后血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平的升高、肿瘤新生血管的生成以及血管通透性增加等是浆膜腔内积液形成的重要机制[14]。Zhou等[15]报道，内皮抑素在良、恶性胸腔积液中均有表达，而在恶性胸腔积液中表达明显增高，其原因可能与胸腔内局部产生内皮抑素有关，因此抑制VEGF的活性将会成为恶性胸腔积液的主要靶点。血管内皮抑素为内源性抗血管生成因子，特异性地作用于微血管内皮细胞，抑制其迁移，诱导其凋亡，从而抑制血管的生成和肿瘤的生长[16]。恩度作为由我国学者自主创新研发的一种新型人血管内皮抑制素和抗肿瘤血管生成药物，能直接与血管内皮生长因子的受体结合，阻断血管内皮生长因子诱导的受体及其下游分子的磷酸化，不仅可以抑制血管内皮生长因子诱导的血管生成作用，还可对抗肿瘤细胞分泌VEGF，降低血管通透性，从而抑制产生胸腔积液。具有抗瘤谱广、毒性低及不产生耐药等优点。
我们根据上述研究结果，选择恩度联合重组人白介素-2治疗老年恶性胸腔积液患者，结果显示，联合治疗组近期疗效及生活质量改善率均优于IL-2，而不良反应未明显增加。两者联用具有协同作用，更能增强药物的疗效，使得胸腔积液的治疗有效率明显提高，达到减轻患者的症状及改善生活质量的目的。
总之，恩度联合重组人白介素-2治疗老年患者恶性胸腔积液是一种安全、可行的治疗手段，具有较好的近期疗效且毒副反应减少，能提高患者的生活质量，具有一定的临床应用价值。
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编辑/成森