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【摘要】 目的：了解放療同步紫杉醇+奈达铂方案对食管癌术后患者的治疗效果及安全性。方法：以2012年1月-2014年1月入院治疗且接受过手术切除的124例患者为研究对象，将患者随机分为同步放化疗组与单纯放疗组，各62例。单纯放疗组只采取单纯的放疗治疗，同步放化疗组在放射治疗的同时给予紫杉醇+奈达铂化疗方案，观察比较两组患者的不良反应发生率、总生存率（OS）、无疾病生存率（DFS）、局部无复发生存率（LRFS）及无远处转移生存率（DMFS）。结果：同步放化疗组的白细胞下降、胃肠道反应发生率均高于单纯放疗组，差异均有统计学意义（ x2=5.446，P=0.020； x2=7.014，P=0.008）。同步放化疗组3年生存率高于单纯放疗组，差异有统计学意义（ x2=4.523，P=0.034）。同步放化疗组接受R0手术的患者3年DFS高于单纯放疗组，差异有统计学意义（ x2=5.987，P=0.045）。同步放化疗组的1、3年LRFS均高于单纯放疗组，差异均有统计学意义（ x2=4.996，P=0.025； x2=9.626，P=0.002）。同步放化疗组3年DMFS高于单纯放疗组，差异有统计学意义（ x2=6.382，P=0.012）。同步放化疗组累计出现28例（45.2%）治疗失败，单纯放疗组累计出现45例（72.6%）治疗失败，单纯放疗组治疗失败的比例高于同步放化疗组，差异有统计学意义（ x2=9.626，P=0.002）。结论：食管癌术后放疗同步紫杉醇+奈达铂方案可有效改善患者预后，提高患者生存率，延长生存时间，且有着较高的安全性，可在临床上进行推广。
【关键词】 食管癌； 同步放化疗； 生存率； 预后
Study on the Effect of Concurrent Paclitaxel + Nedaplatin in Postoperative Radiotherapy for Esophageal Carcinoma/KANG Zhao-jun.//Medical Innovation of China，2017，14（12）：032-036
【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of radiotherapy combined with Paclitaxel+Nedaplatin in patients with postoperative esophageal cancer.Method：A total of 124 patients who underwent surgical resection in our hospital from January 2012 to January 2014 were eolled in the study，the patients were divided into concurrent chemoradiotherapy group and simple radiotherapy group，62 cases in each group.The simple radiotherapy group was treated with radiotherapy alone，the concurrent chemoradiotherapy group was treated with Paclitaxel plus Nedaplatin chemotherapy.The incidence of adverse reactions，overall survival，disease-free survival，local recurrence free survival and distant metastasis free survival were observed and compared between the two groups. Result：The incidence of leukopenia and gastrointestinal reaction in concurrent chemoradiotherapy group were higher those of simple radiotherapy group，the differences were statistically significant（ x2=5.446，P=0.020； x2=7.014，P=0.008）.The 3 years survival rate of the concurrent chemoradiotherapy group was higher than that of the simple radiotherapy group，the difference was statistically significant（ x2=4.523，P=0.034）.Patients undergoing R0 surgery for 3 years DFS in concurrent chemoradiotherapy group was higher than that of the simple radiotherapy group，the difference was statistically significant（ x2=5.987，P=0.045）.The 1，3 years LRFS of the concurrent chemoradiotherapy group were higher than those of the simple radiotherapy group，the differences were statistically significant（ x2=4.996，P=0.025； x2=9.626，P=0.002）.3 years DMFS in concurrent chemoradiotherapy group was higher than that of the simple radiotherapy group，the difference was statistically significant（ x2=6.382，P=0.012）.In the concurrent chemoradiotherapy group， 28 cases （45.2%） were treated with failure，and there was a total of 45 cases （72.6%） in the simple radiotherapy group，the rate of failure in the simple radiotherapy group was higher than that in the concurrent chemoradiotherapy group，the difference was statistically significant（ x2=9.626，P=0.002）.Conclusion：The postoperative radiotherapy of esophageal cancer with Paclitaxel+Nedaplatin regimen can effectively improve the prognosis of patients，improve the survival rate of patients，prolong the survival time，and has high safety，which can be popularized in clinical practice.
【Key words】 Esophageal cancer； Concurrent radiotherapy and chemotherapy； Survival rate； Prognosis
First-author’s address：Guangming Hospital of Liaocheng City，Liaocheng 252000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.12.009
食管癌是我国常见的上消化道恶性肿瘤，2008年食管癌发病率达16.7/10万，居于恶性肿瘤第五位；死亡率达13.4/10万，居恶性肿瘤第四位，造成较重的疾病负担，其发病呈现男性高于女性、农村高于城市的特点[1]。目前，食管癌的治疗以手术为主，但手术治疗效果相对局限，尤其是分期较晚的患者[2-3]，研究显示，单纯手术治疗的食管癌患者5年生存率仅为15%[4]，其术后的同步放化疗逐渐成为近年食管癌临床研究中的热点，随着研究的深入，紫杉醇+奈达铂方案开始在食管癌同步放化疗得到应用，但其确切效果还有待大样本的临床数据加以评价。本研究拟通过临床对照研究，评估食管鳞癌术后IMRT同步紫杉醇+奈达铂化疗方案的疗效及安全性，以紫杉醇+奈达铂方案在食管癌治疗中的应用提供基础数据与参考，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年1月-2014年1月于本院治疗的124例食管癌患者为研究对象，将患者随机分为同步放化疗组与单纯放疗组，各62例。纳入标准：（1）年龄<70岁；（2）卡氏功能状态评分（KPS）≥70分；（3）食管癌病理分型确诊为食管鳞癌；（4）手术时间至放疗/化疗时间不超过3个月；（5）术前未接受诱导放化疗；（6）患者对治疗方案知情同意，能配合完成随访工作。排除标准：（1）病理分型为非鳞癌型食管癌；（2）合并肝、肾、肺或其他恶性肿瘤等严重的基础疾病；（3）患者治疗依从性较差，不能配合完成治疗及随访方案。124例患者中，男84例，女40例，年龄41～69岁，中位年龄54岁，平均（54.6±12.1）岁。两组患者的性别、年龄、KPS评分、肿瘤部位分布、病变长度、临床分期、手术方式及脉管瘤栓比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
1.2 治疗方式 同步放化疗组与单纯放疗组在手术治疗后均行MRT，CTV包括瘤床+高危淋巴引流区，胸上段病变CTV上界为环甲膜，下界为隆突下2～3 cm；胸中段病CTV上界為胸1椎体上缘，下界为瘤床下2～3 cm；胸下段病变CTV上界为胸1椎体上缘，下界为胃左区。处方剂量为95%PTV 50～60 Gy，行R1～R2手术者可对术后残存肿瘤局部加量，加量计量为2～4 Gy，2 Gy/次，5次/周。同步放化疗组给予紫杉醇（生产厂家：南京道斯夫生物科技有限公司，规格：100 mg/瓶）+奈达铂（生产厂家：浙江盛通医药有限公司，规格：10 mg/支）方案，具体使用方案为：奈达铂25 mg/m2，紫杉醇45～55 mg/m2。化疗与放疗同步开始，每例患者至少完成2个化疗周期，每周评价治疗效果，最多者不超过6个化疗周期。
1.3 观察指标 （1）不良反应，依据CTCAE 4.0进行判断，1级为轻度，无症状或轻微；2级为中度，需要较小，局部或非侵入性治疗；3级为严重或医学上有意义但不危及生命；4级为危及生命，需紧急治疗。（2）总生存率（OS）：即首次治疗至随访结束生存的比例。（3）R0切除患者无疾病生存时间（DFS）：即治疗至末次随访未出现肿瘤复发、死亡的比例。（4）局部无复发生存率（LRFS）：即首次治疗至随访结束未出现局部或区域淋巴结复发、死亡的比例。（5）无远处转移生存率（DMFS）：即首次治疗至随访结束未出现远处转移、死亡的比例。
1.4 统计学处理 采用Epidata 3.2进行本次研究的数据录入，采用SPSS 22.0进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗方案的完成情况 两组患者均完成了计划的治疗方案。同步放化疗组与单纯放疗组中位放疗计量均为60 Gy，其中同步放化疗组平均剂量为（59.4±2.7）Gy，单纯放疗组平均剂量为（60.2±2.5）Gy，两组比较差异无统计学意义（t=1.537，P=0.217）。同步放化疗组化疗中位期数为4个，其中52例（83.9%）患者完成了3个及3个以上周期的化疗，最多者完成了6个周期化疗；单纯放疗组中位化疗周期数为4个，49例（79.0%）患者完成了3个及3个以上周期的化疗，两组比较差异无统计学意义（ x2=0.480，P=0.488）。
2.2 两组患者不良反应发生情况比较 同步放化疗组与单纯放疗组均未出现≥4级急性不良反应，3级不良反应主要为白细胞下降与食管炎，其余均为1～2级不良反应。同步放化疗组的白细胞下降、胃肠道反应发生率均高于单纯放疗组（ x2=5.446，P=0.020； x2=7.014，P=0.008）。胃肠道反应均为1～2级；白细胞下降1～2级占所有白细胞下降患者比例为92.3%，3级白细胞下降发生率为7.7%；3级食管炎发生率为4.8%。两组的其他早期不良反应及晚期不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 两组患者治疗效果比较 全体患者中位随访时间为33.7个月（10.1～58.7个月），平均随访时间为（32.7±13.2）个月。同步放化疗组的1、3年生存率分别为83.9%、64.5%，单纯放疗组分别为79.0%、50.0%，同步放化疗组3年生存率高于单纯放疗组，差异有统计学意义（ x2=4.523，P=0.034）。同步放化疗组接受R0手术的患者1、3年DFS分别为65.1%、51.2%，单纯放疗组分别为63.3%、34.7%，同步放化疗组接受R0手术的患者3年DFS高于单纯放疗组，差异有统计学意义（ x2=5.987，P=0.045），见表3。同步放化疗组的1、3年LRFS分别为82.3%、54.8%，均高于单纯放疗组的64.5%、27.4%，差异均有统计学意义（ x2=4.996，P=0.025； x2=9.626，P=0.002）。同步放化疗组1、
3年DMFS分别为69.4%、56.5%，单纯放疗组分别为66.1%、33.9%，同步放化疗组3年DMFS高于单纯放疗组，差异有统计学意义（ x2=6.382，P=0.012）。见表4。
2.4 兩组患者治疗失败情况比较 截至最后一次随访，同步放化疗组累计出现28例（45.2%）治疗失败，单纯放疗组累计出现45例（72.6%）治疗失败，单纯放疗组治疗失败的比例高于同步放化疗组，差异有统计学意义（ x2=9.626，P=0.002）。治疗失败原因包括单纯局部复发转移、单纯远处转移与同时出现局部复发转移与远处转移。放化疗同步治疗组单纯局部复发转移例数、单纯远处转移与同时出现局部复发转移与远处转移例数分别为8、13、7例，分别占该组的12.9%、21.0%、11.3%；单纯放疗组单纯局部复发转移、单纯远处转移与同时出现局部复发转移与远处转移例数分别为18、21、6例，分别占该组的29.0%、33.9%、9.7%，两组患者转移部位见表5。
3 讨论
食管癌是我国农村地区高发的恶性肿瘤之一，其发生与经济、卫生条件密切相关，部分地区在青壮年高发，早诊早治工作开展不及时导致食管癌诊治相对滞后，影响了患者治疗效果，造成了较高的疾病负担。目前，手术治疗仍是食管癌尤其是早期食管癌的主要治疗手段，但单纯手术治疗效果相对较差，因此以食管癌术后的辅助治疗来提高治疗效果，延长患者生存时间。文献[5-6]研究显示，食管癌术后单纯放疗或化疗的治疗效果并不明确。文献[7-8]研究显示，同步放化疗可显著提高患者的生存率，且其所致的毒副反应相对较低。食管癌常见的化疗方案为顺铂+氟尿嘧啶，在临床应用也被证实具有明确的治疗效果[9-11]，但对于同步放化疗中的化疗治疗方案，目前临床尚缺乏统一认识，近年紫杉醇+奈达铂在临床的应用逐渐增多，本研究采用术后单纯放疗作为对照，探讨了食管癌术后同步放化疗中紫杉醇+奈达铂的应用效果。
3.1 食管癌术后放疗同步紫杉醇+奈达铂可显著提高患者预后 孙伟等[12]对193例接受食管癌手术的随访研究发现，左胸后外侧切口+左颈切口患者术后3年生存率为58.4%，三切口患者3年生存率仅39.3%。李国栋[13]对1510例接受手术的食管癌患者进行研究，发现术后1、3年的生存率分别为78%、47%。本研究结果显示，食管癌术后放疗同步紫杉醇+奈达铂患者的1、3年生存率分别达到83.9%与64.5%，优于既往报道，特别是3年的生存率，较既往文献报道有明显升高，提示术后同步放化疗可有效减少患者死亡风险，延长患者生存时间。廖静静等[14]采用术后同步放紫杉醇+奈达铂方案对52例患者进行治疗，发现术后同步放化疗提高了患者的预后，患者3年生存率达到58.0%，R0患者的1年无疾病生存率与3年无疾病生存率为65%与61%，1年与3年无局部复发转移率分别为83%与54%。本研究中术后同步放化疗组得出了与文献[14]相近的结果。提示术后同步放化疗可减少患者肿瘤的复发与转移，延长患者无疾病复发或进展的生存时间，为减少患者住院时间及疾病负担打下了较好的基础，也为提高患者的生活质量提供了可能。
3.2 食管癌术后放疗同步紫杉醇+奈达铂治疗效果优于术后单纯放疗 刘建伟[15]对147例食管癌患者术后放射治疗发现，单纯放疗患者1、3年生存率分别为83.7%与60.5%，单纯化疗组1、3年生存率分别为69.9%与54.8%，其放疗组的疗效优于本研究中的单纯放疗组，但略低于本研究中同步放化疗组，单纯化疗组疗效则相对更低。徐国平等[16]对156例接受手术的食管癌后放射治疗发现，患者1、3年生存率分别为88.5%与57.1%，该研究中的3年生存率明显低于本研究中同步放化疗组。本研究结果显示，食管癌术后同步放化疗治疗效果明显优于单纯放疗组，患者的3年生存率、无疾病生存率、局部无复发转移生存率及无远处转移生存率均相对较高，且随着时间延长，其效果优势体现得更为明显。既往研究与本研究结果均提示，食管癌术后同步放化疗较单纯放疗或化疗均有着明显的优势，对于耐受的患者，术后同步放化疗应考虑为术后辅助治疗的首选方案。
3.3 食管癌术后放疗同步紫杉醇+奈达铂具有较高的安全性 章文成等[17]的对既往研究系统综述与meta分析结果显示，食管癌术后同步放化疗可能增加患者的不良反应，综合分析结果显示，3级白细胞下降发生率达4.0%，3级放射性食管炎发生为3.2%，≥3级发射型食管炎发生率为5.6%。本研究结果显示，3级白细胞下降的发生率较文献[17]报道相对升高，但3级以上放射性食管炎发生率相对较低。值得关注的是，除白细胞下降与放射性食管炎外，本研究中其他不良反应均为1～2级，廖静静等[14]的研究显示，食管癌术后同步放化疗白细胞下降发生率达到92%，且3级发生率达到29%，3级食管炎发生率达10%，本研究较该报道的发生率低，不良反应严重程度相对较低。相对于单纯放疗组，术后同步放化疗组在白细胞下降与胃肠道反应相对较高，与化疗的使用密切相关，血小板下降、肝功能损害等早期不良反应，两组的肺纤维化、吻合口狭窄、消化道出血发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；同步放化疗组胃肠道反应的发生均为1～2级，且未出现4级及4级以上的白细胞下降。提示尽管总体上同步放化疗的患者在部分不良反应的发生上有增高的风险，但放疗同步紫杉醇+奈达铂治疗方案造成的副反应维持在较低分级，总体上具有较高的安全性，既往研究也显示较好的临床护理与干预能有效减少治疗毒副反应[18-20]，患者对治疗方案具有较高的耐受性，可在临床上得到推广。
综上所述，食管癌术后放疗同步紫杉醇+奈达铂可有效提升患者总体生存率，减少患者的局部转移与远处转移，延长其生存时间，同时具有较高的安全性，可在临床上进行推广应用，以减少食管癌相关死亡与住院时间，为促进患者术后康复与提高其生活质量打下较好的基础。
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