[摘要] 肿瘤的生长转移依赖于血管新生，中医古籍记载有“行气通脉”“补气活血”“脉者血之府”等理论，为中药调节肿瘤血管新生提供了理论依据，中药调节肿瘤血管新生已经成为防治肿瘤复发转移的新思路和新方法。
[关键词] 中药；调节；肿瘤；血管新生
[中图分类号] R73-36 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2011）23-45-03
血管新生是指在原有血管结构基础上，通过血管内皮细胞增殖、迁移、粘附和形成管腔样结构，最终形成功能性新血管的过程。血管新生不仅参与机体正常发育、生殖和组织修复等生理过程，同时参与多种病理过程，如肿瘤复发转移与血管新生密切相关[1]。早在1971年，Folkman[2]教授提出可通过阻断肿瘤新生血管来抑制瘤体生长及转移，而肿瘤血管新生受诸多血管生成相关因子的调控。研究发现，中药具有调节肿瘤血管新生的作用，目前已经广泛开展了中药调节肿瘤血管新生的研究，现综述如下。
1 中医对血管新生认识
中医理论认为，经主气，络主血，气血相生，血脉同源，血管新生与祖国医学祛瘀生络思想颇为相似。祛瘀生络者，祛瘀生新可以生络脉也，该思想立法于《内经》，其萌芽可追溯至秦汉时代，如《素问·离合真邪论》有云：“疾出以攻盛血，而复其真气”。祛瘀生新既是机体的正常生理功能，相当于血液系统的新陈代谢，又是一种因果关系，只有瘀血去，新血才生。中医学在历代文献均有“生脉”“生血”“生肌”等方面的论述，有不少关于“气血互根，脉为血之府”“行气通脉”“活血化瘀”等理论，为中药调节血管新生奠定了理论基础。
2 中药与肿瘤血管新生
肿瘤血管新生与血管内皮细胞和多种调控血管生成相关因子关系密切，通过抑制血管内皮细胞的生长、迁移以及对正性与负性调节因子的调节，是目前抑制肿瘤血管生成的基本策略，中药具有多成分、多环节、多靶点效应的特点，具有良好的调节肿瘤血管新生的作用，目前，中药在调节肿瘤血管新生方面已有初步认识。
2.1 肝癌
肝癌为血管富集性肿瘤，血管新生在其发生发展中起关键作用，中药能够有效干扰肿瘤与其微环境之间的相互作用，从而阻断肿瘤血管新生，为治疗肝癌提供新的希望。三氧化二砷（As2O3）为中药砒霜的有效成分，刘琳等[3]研究发现，As2O3能有效抑制肿瘤血管新生。刘琳等[4]通过建立裸鼠肝癌原位移植瘤模型，研究As2O3联合华蟾素抑制血管新生效果，发现As2O3联合华蟾素能增强下调VEGF和EGFR表达，具有协同抗肝癌血管生成作用，并且对荷瘤裸鼠的肝、肾和造血系统未见
明显毒性。翟笑枫等[5]采用MTT法测定蜂毒素、去甲斑蝥素、蟾毒灵3种药物在不同浓度、时间对人肝癌细胞ECV304生长的抑制作用，结果显示3种药物对ECV304细胞的生长有不同程度抑制作用，且呈浓度和时间的依赖性，进而推测3种药物有明确的抑制血管内皮细胞增殖、抗血管生成作用。丰俊东等[6]以人肝癌细胞株（Hep G2）为研究对象，采用RT-PCR法测定刺五加皂苷对VEGF mRNA表达的影响。结果显示，一定剂量刺五加皂苷抑制Hep G2细胞株的VEGF mRNA表达量，提示刺五加皂苷（ASS）可以抑制VEGF介导的肿瘤血管新生途径，进而抑制肿瘤的生长与转移。
2.2 胃癌
胃癌是我国常见恶性肿瘤之一，其发生及转移与血管新生密切相关。梁斌等[7]通过MTT法检测姜黄素对牛主动脉内皮细胞及人胃腺癌细胞系SGC-7901细胞增殖的影响，发现姜黄素是一种特异性内皮细胞生长抑制剂，可显著抑制两者内皮细胞迁移，提示姜黄素可通过抑制内皮细胞增殖和迁移从而抑制血管生成。刘宁宁等[8]研究院内制剂健脾解毒方血清对Hp感染诱导的人胃癌MKN45细胞VEGF和COX2mRNA表达的影响，发现其能抑制VEGF和COX-2 mRNA的表达，并推测其可通过下调COX-2的表达进而下调VEGF的表达。刘宁宁[9]研究发现，健脾解毒方能显著降低H.pylori感染小鼠致癌率，减少小鼠胃黏膜MVD，减少血液供应，也可显著下调H.pylori长期感染小鼠胃黏膜血管新生相关基因VEGF，Ang-2和Tie-2 mRNA和蛋白的表达，提示这可能是其抑制血管生成的重要作用靶点。雷公藤内酯醇（TL）是从中药雷公藤中提取的一种有效活性成分，Ushiro等[10]研究表明TL具有抑制血管内皮细胞的生长和肿瘤毛细血管的形成作用。王国平等[11]提出，TL对人胃癌细胞系SGC790l的生长和增殖具有一定抑制作用，且具有浓度及时间依赖性，实验发现TL可以下调VEGF mRNA及VEGF蛋白的表达，这可能是TL抑制血管新生的机制之一。
2.3 大肠癌
汉防己甲素是中药粉防己的主要生物碱，钱晓萍等[12]发现汗防己甲素在体外能有效抑制人类脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）血管生成，推测可能与抑制HUVEC增生、迁移和小管形成，诱导HUVEC凋亡，抑制HUVEC DNA合成相关。体内实验证实，粉防已碱在体内对裸鼠人肠癌LoVo移植瘤的MVD有抑制作用，可能是通过抑制血管内皮细胞的迁移和小管的形成，起到抑制肿瘤生长和转移作用的。丹参酮ⅡA（TanⅡA）是中药丹参的有效活性成分，周立宏等[13]研究发现TanⅡA能够抑制小鼠肠癌微血管生成，并对肠癌的生长有明显抑制作用， 其抗肠癌作用与抑制VEGF、MVD有关。吕赤等[14]探讨槐耳清膏对体外培养人结肠癌SW480细胞生长抑制作用及其作用机制，结果发现槐耳清膏可抑制SW480细胞生长，其机制可能为槐耳清膏下调SW480细胞内VEGF蛋白表达抑制肿瘤。李敏等[15]观察奥沙利铂（L-OHP）联合复方苦参注射液对HUVEC、人结肠癌LoVo细胞增殖的影响，结果显示，小剂量L-OHP和复方苦参注射液在体外有抑制细胞生长，在体内具有抑制血管生成作用，两者联合具有协同效应。
2.4 肺癌
康莱特注射液是从传统中药薏苡仁中提取的抗癌活性成分，张爱琴等[16]通过探讨康莱特注射液抗肿瘤转移实验发现，康莱特低、中、高剂量组VEGF-C的阳性细胞数降低，以高剂量组降低最为明显，而VEGF-C蛋白的阳性表达和血管形成正相关。本结果提示康莱特可降低VEGF-C蛋白的阳性表达，减少肿瘤血管形成及肿瘤营养供应，是防止肿瘤复发转移的可能机制靶点。肺岩宁方是龙华医院徐振哗教授经验方，邓海滨等[17]采用新鲜产后脐带分离HUVEC，SD大鼠灌胃肺岩宁方制备肺岩宁方含药血清，采用人肺腺癌细胞A549制备条件培养液，观察肺岩宁方含药血清对HUVEC、人肺腺癌细胞A549和A549细胞条件培养液诱导HUVEC增殖的抑制作用，发现肺岩宁方具有明显的抑制新生血管生成的作用。符慧群等[18]发现，川芎嗪对Lewis肺癌细胞的生长与转移具有明显的抑制作用，与顺铂联合使用有协同作用，其机制主要是与下调P-选择素的表达及抑制肿瘤内微血管生成有关。冯磊等[19]运用Lewis肺癌转移小鼠模型，观察合欢皮提取物对小鼠Lewis肺癌的疗效，发现合欢皮提取物可明显抑制HMEC细胞的体外增殖，并且呈明显的剂量依赖性，同时合欢皮提取物还能够明显抑制Lewis肺癌肿瘤细胞生长，减少转移病灶，具有明显抑制血管生成的作用，可能成为有效的血管生成抑制剂。
2.5 肉瘤
水蛭素活性因子是中药水蛭的活性成分，是一种多肽类蛋白。牟忠祥等[20]探讨水蛭素活性因子对S180荷瘤鼠肿瘤及血管新生的影响，发现水蛭素活性因子大小剂量用药组对S180肿瘤具有明显的抑制作用，CAM观察发现，水蛭素活性因子大小剂量用药组血管分布稀疏、间距增大，含药载体周围血管减少，表明水蛭素活性因子对S180肿瘤和CAM新生血管具有较强的抑制作用。黄金玲等[21]通过复制小鼠S180移植瘤模型，探讨化痰通瘀解毒方抑制肿瘤微血管生成机制，发现该方能够显著降低肿瘤MVD，抑制VEGF表达，提示其抗肿瘤作用与抑制肿瘤血管生成有关。刘菲等[22]通过建立移植瘤小鼠S180肉瘤模型，对小鼠肿瘤组织进行细胞凋亡及VEGF、bFGF蛋白的测定，发现壁虎可促进细胞的凋亡，减少VEGF、bFGF蛋白的表达，说明中药壁虎有抗肿瘤活性，其抗肿瘤的部分作用可能通过诱导肿瘤细胞的凋亡来抑制肿瘤血管的生成。
2.6 乳腺癌
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，每年有30%以上患者死于转移和复发，如何防治乳腺癌转移复发成为临床研究难点。红景天系景天科红景天属多年生的天然药用植物，它具有抗肿瘤、抗衰老、抗病毒等多方面药理作用。戚玮琳等[23]研究发现，乳腺癌细胞和裸鼠移植瘤模型中，红景天抑制血管新生正向作用因子VEGF的表达，增强血管新生抑制因子DARC的表达，同时对移植瘤内血管新生具有抑制作用，推测红景天抑制乳腺癌血管新生可能与下调VEGF和上调DARC的表达有关。刘艳虹等[24]进一步研究红景天提取物对乳腺癌MDA-MB-435细胞株增殖及血管新生相关因子的影响，发现乳腺癌细胞株MDA-MB-435存在VEGF的高表达，在红景天不同浓度治疗44 h的时点，观察到VEGF均出现了低表达，进而推测红景天在乳腺癌细胞中降低肿瘤细胞局部VEGF高表达，减少乳腺癌血管新生。另有林晓燕[25]证实，去甲斑蝥索能明显抑制CAM血管新生，同时能抑制人乳腺癌细胞多柔比星敏感株（MCF-7）鸡胚移植肿瘤的血管生成，其抗肿瘤作用与抑制肿瘤血管生成有关。
3 问题与展望
中医学与现代医学对血管新生认识高度一致，现代实验技术为中医药研究肿瘤血管新生提供有利条件。但中药在调节血管新生方面尚处于探索阶段，中药调节血管新生的作用及作用机理还没有充分阐明，随着血管新生研究方法的不断改进及基础理论的不断完善，中药调节肿瘤血管新生将有更进一步研究。
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（收稿日期：2011-11-02）