[摘要] 目的 评价四逆散治疗慢性萎缩性胃炎肝郁脾虚型患者的有效性和作用机制。 方法 选择我院确诊为慢性萎缩性胃炎、中医辨证属肝郁脾虚型患者76例，并设健康对照组36例；将慢性萎缩性胃炎患者又随机分为两组，四逆散治疗组（40例）给予四逆散治疗，胃复春对照组（36例）给予胃复春治疗，两组均治疗3个月。观察三组临床疗效、胃镜下变化、病理改变、血清转化生长因子-α（TGF-α）水平及安全性指标。 结果 ①四逆散治疗组的临床、胃镜、病理疗效显著优于胃复春对照组（P ＜ 0.05）；②治疗前四逆散治疗组及胃复春对照组血清TGF-α水平均高于健康对照组，治疗后两组血清TGF-α水平较治疗前明显降低（P ＜ 0.05）。 结论 四逆散对慢性萎缩性胃炎肝郁脾虚型患者有良好的疗效，其作用机制可能与调节TGF-α的合成有关。
[关键词] 慢性萎缩性胃炎；四逆散；转化生长因子-α；临床观察
[中图分类号] R573.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）08（a）-0116-03
Therapeutic efficacy and mechanism of Sini San Decoction in the treatment of chronic atrophic gastritiss
ZHAO CuiliCAI Zhigang
Traditional Chinese Medicine Hospital of Futian District in Shenzhen City Affiliated to Hu"nan University of Chinese Medicine, Guangdong Province, Shenzhen518034, China
[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and mechanism of Sini San Decoction in the treatment of patients with chronic atrophic gastritis in the syndrome of liver stagnation and spleen deficiency. Methods 76 cases of chronic atrophic gastritis with TCM diagnosis of liver stagnation and spleen deficiency and 36 cases of healthy people were eolled in the study. Chronic atrophic gastritis patients were randomly divided into two groups. 40 cases in treatment group were given Sini San Decoction treatment and 36 cases in the Weifuchun control group were given Weifuchun treatment. 76 patients all were treated for 3 months and the clinical efficacy, endoscopic changes, pathological changes of serum, transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) levels and safety indicators of the patients were observed. Results ①Clinical, endoscopic and pathological outcomes of the Sini San Decoction treatment group were significantly better than those of Weifuchun control group (P < 0.05); ②Serum TGF-α levels of both Weifuchun control group and Sini San Decoction treatment group were higher than that of healthy control group before treatment and were significantly decreased after treatment (P < 0.05). Conclusion Sini San Decoction shows a good efficacy in the treatment of patients with chronic atrophic gastritis in the syndrome of liver stagnation and spleen deficiency, and its mechanism of effect may be related to the synthesis of TGF-α.
[Key words] Chronic atrophic gastritis; Sini San Decoction; Transforming growth factor-α; Clinical observation
慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是以局限性或广泛的胃黏膜固有腺体数量减少为特征，并伴有纤维组织增生、黏膜肌层增厚的消化系统疾病，为临床常见病。当伴有肠上皮化生（IM）及不典型增生（ATP）时则属于胃癌前病变[1]。然而西医对治疗慢性萎缩性胃炎尚无理想有效的方法，多以对症治疗为主，疗效不如人意。而祖国医学则兼具辨证论治和整体观念的特色，在中医学者的深入研究下， 中医药治疗CAG 取得了一定成绩。在笔者的临床实践中发现四逆散治疗该病效果显著，现将临床观察总结报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2008年6月～2010年8月在我院就诊的门诊患者76例，将其随机分为四逆散治疗组（40例）和胃复春对照组（36例）。在四逆散治疗组中，男22例，女18例；年龄28～70岁，平均（51.37±5.81）岁；病程1～29年，平均（4.47±0.76）年。在胃复春对照组中，男24例，女12例；年龄30～67岁，平均（49.79±4.82）岁；病程1～27年，平均（3.99±0.18）年。另设健康对照组36例，男23例，女13例；年龄31～68岁，平均（45.37±8.51）岁。三组患者性别、年龄、病程以及病情轻重比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05），具有可比性。入选患者均经胃镜检查并采取组织块行病理检查证实为慢性萎缩性胃炎并伴有IM 或ATP，且中医辨证均为肝郁脾虚型。慢性萎缩性胃炎的诊断标准、中医诊断和中医症状分级量化标准均参照文献[2-3]标准。
1.2 治疗方法
四逆散治疗组：以疏肝健脾为治则， 基本方以四逆散为主，药用： 柴胡、枳壳、白芍、郁金、白术各10 g，陈皮、甘草各6 g。湿重者加厚朴、藿香、佩兰；有热者加黄连、栀子、丹皮；血瘀者加丹参、三七；胃阴不足者加太子参、沙参、石斛；气滞甚者加香橼、佛手、绿萼梅；嗳气较甚者加旋覆花、代赭石。每日1 剂， 每剂水煎3 次，混匀后分3 次口服。胃复春对照组：口服胃复春片每次4 片，每日3 次，饭前30 min服用。以3 个月为1 个疗程，两组患者在治疗期间忌腌制、烧烤、油炸食品，不吸烟、饮酒及浓茶。同时停用其他相关药物。
1.3 观察指标
选择临床表现、胃镜及病理检查和血清转化生长因子为疗效观察指标。①每月记录一次临床症状和体征。②治疗前后行胃镜和病理检查：此项检查由固定专人负责，活检部位力求一致。③在治疗前后行血清转化生长因子-α（TGF-α）水平的测定：分别取肘静脉血5 mL，离心后待测。采用化学发光法，操作按药盒使用说明书进行，结果由预先编制程序直接给出标准曲线及血清TGF-α的含量。同时设定安全性指标，包括血、尿、便常规，肝、肾功能及心电图；在治疗前后对上述项目进行监测。
1.4 疗效判定标准[2-3]
以参考文献为依据，以临床表现、胃镜检测结果和病理检查结果综合判定疗效。①以临床症状和体征均消失，胃镜复查显示炎症明显好转到轻度，同时病理检查表明腺体明显萎缩且IM和ATP恢复正常或消失为痊愈。②以临床主要症状和体征均消失，且胃镜复查黏膜炎症显著好转，而病理学检查显示腺体萎缩，且ATP和IM恢复正常或减轻2个级度为显效。③以临床表现明显减轻，胃镜复查黏膜病变范围缩小一半以上，病理检查明确炎症减轻1个级度以上或者腺体萎缩、IM和ATP减轻为有效。④若临床表现、胃镜和病理检查均达不到上述有效标准或恶化者则判定为无效。总有效=痊愈+显效+有效。
1.5 统计学方法
数据采用PASW Statistics 18.0 统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，对方差齐且数据成正态分布者，组间比较采用q检验；而对数据分布不正态，或方差不齐的计量资料，则采用秩和检验。
2 结果
2.1 两组临床疗效的比较
四逆散治疗组痊愈9 例，显效10 例，有效16 例，无效5例，总有效率为87.5%；胃复春对照组依次为2、8、11、15 例，总有效率为58.3%。四逆散治疗组疗效明显优于对照组（P <0.05）。见表1。
表1两组临床疗效比较（例）
注：与胃复春对照组比较，*P < 0.05
2.2 两组安全性比较
两组安全性指标检测在治疗前后均未见明显异常。
2.3 三组血清TGF-α水平比较
健康对照组血清TGF-α水平为（5.90±1.66）pg/mL，而治疗前四逆散治疗组血清TGF-α水平为（13.95±4.31）pg/mL，与健康对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗前胃复春对照组血清TGF-α水平为（14.15±3.69）pg/mL，与健康对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后四逆散治疗组和胃复春对照组血清TGF-ɑ水平分别降为（7.23±3.87）pg/mL和（8.86±2.72）pg/mL，与治疗前相比差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
表2三组血清TGF-α水平比较（x±s）
注：与健康对照组比较，*P < 0.05；与同组治疗前比较，#P < 0.05；“-”为无数据
3 讨论
慢性萎缩性胃炎是以胃黏膜固有腺体的萎缩为基础的一系列慢性炎症过程，目前被视为胃癌前状态，发病率有逐年上升趋势，目前，西医的治疗手段为对症处理，包括抑制胃酸、保护胃黏膜、根除幽门螺杆菌以及防止胆汁反流等，疗效并不理想。但祖国医学运用整体观念与辨证施治方法，将患者的整体治疗和辨证治疗相结合，取得了良好效果，其中以中成药胃复春为代表，故笔者以此做为此次临床研究的对照组，与四逆散做临床对照研究；并通过实验检测TGF-α水平在健康人群、患者治疗前后的表达变化，进一步了解四逆散的作用机制。
中医学并没有慢性萎缩性胃炎这一名称，祖国医学根据其胃脘部隐痛不适、纳差、胃脘部胀满痞塞等临床表现， 将其归属于“胃痞”、“胃脘痛”、“嗳气”等病中。祖国医学认为饮食不节及脾胃虚弱为主要病因，其中脾胃虚弱为根本。根据五行相克原理，脾土亏虚，必然导致肝木来乘而加重病情，前贤有“见肝之病，当先实脾”之说，故须补益脾胃以抵御肝木来犯。另一方面，肝主疏泄，性喜调达，通过疏肝理气以顺应风木生发之气，使气机通畅，肝得本位而自然不去戕伐脾土。“肝为起病之源，胃为得病之所”，若由于饮食不节、情志失调等种种原因导致脾胃运纳失常，肝郁气滞，胃失和降，痞者无形之邪结于胃而致本病，故采用疏肝健脾法予以治疗。《临证指南医案》指出：“治肝可以安胃”，因此治胃勿忘调肝，而慢性萎缩性胃炎多以虚为本，故用柴胡、枳壳、郁金理气疏肝，用陈皮、白术健脾和胃、燥湿醒脾，白芍敛阴养血柔肝，与柴胡合用，以补养肝血，条达肝气，可使柴胡升散而无耗伤阴血之弊，并有缓急止痛作用，甘草调和诸药，兼能健脾。本研究证明，与胃复春相比，四逆汤加减对该类患者具有良好疗效。
TGF-α是一种镶嵌在细胞膜上的含50 个氨基酸的多肽分子，1978年由Delarco等[4]从鼠肉瘤病毒转化的3T3 细胞培养液中分离获得。研究发现TGF-α主要由人类肿瘤细胞及正常细胞产生，当其与靶细胞膜表面的特定受体（EGFR）结合后，可诱导细胞内DNA的合成，以自分泌和旁分泌的方式促进细胞的增殖和分化。研究发现，TGF-α在消化道中普遍存在，低表达的TGF-α对保护胃黏膜、维持胃肠道的完成起重要作用。本研究中健康对照组中检测到TGF-α的表达，提示在正常情况下TGF-α对维持胃黏膜上皮的功能、代谢及结构完整性起一定的作用，与文献报道一致。
目前的研究还发现，TGF-α过度表达与炎症反应相关，并具有潜在的致癌或促癌作用[5]。其机制可能是TGF-α使某些非转化细胞的表型发生转化，从而使其接触抑制能力消失；同时过度表达的TGF-α还可诱导c2myc 和c2fos等癌基因的表达，引起癌的发生。Shiemann等[6]的研究表明Hp阳性萎缩性胃炎患者局部黏膜内的TGF-α呈现高表达，与Hp阴性胃炎患者和正常人比较有显著性差异。推测其原因为Hp感染引发胃黏膜的炎症反应，刺激淋巴细胞释放淋巴因子，从而诱导TGF-α等肽类生长因子过度表达，促进炎症细胞的分化和大量增殖，参与炎症的发生发展过程[7-8]。与大多数肿瘤一样，胃癌亦表现为细胞增殖和分化异常，其发生涉及促生长和抑生长信号的传导异常。Delarco等[4]对胃癌患者的血清TGF-α水平进行检测，发现其水平明显高于正常对照组及良性胃病组，而在肿瘤切除后血清TGF-α的含量明显降低。目前，在许多癌瘤组织中及癌前病变组织中均发现TGF-α的高表达。本研究显示，慢性萎缩性胃炎患者血清TGF-α水平明显高于健康对照组，提示TGF-α参与慢性炎症的发生发展，且在胃黏膜早期癌变过程中可能起重要作用；而患者组治疗后TGF-α水平明显降低，提示四逆散可能通过调节TGF-α水平而发挥其治疗作用。
[参考文献]
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（收稿日期：2012-04-16 本文编辑：冯 婕）