打开文本图片集
【摘要】 目的：探討乙肝病毒（HBV）感染相关原发性肝癌的临床特征及预后结局特点。方法：选取2008年1月-2017年1月本院收治的原发性肝癌患者429例，根据是否发生HBV感染将其分为HBV感染组324例与非HBV感染组105例。患者均采取内科保肝对症治疗，在此基础上，HBV感染组均给予抗病毒治疗，根据治疗方法将其分为根治疗法组171例与非根治疗法组153例。比较HBV感染组与非HBV感染组的影像及生化特征，比较根治与非根治疗法组治疗前后的AFP、CA199、Child-Pugh评分，比较各组1年的生存率。结果：两组肿瘤大小、数目、PVTT、Child-Pugh分级、AFP水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗12周后，根治疗法组AFP、CA199、Child-Pugh评分均低于非根治疗法组（P<0.05）;根治疗法组1年生存率为78.95%，高于非根治疗法组的69.93%（P<0.05）。结论：HBV感染相关的原发性肝癌患者影像及生化特征具有更快的进展速度及更高AFP表达，临床治疗时应注意针对HBV相关的原发性肝癌患者在抗乙肝病毒基础上选择根治的治疗方法。
【关键词】 HBV感染; 原发性肝癌; 临床特征; 预后结局
【Abstract】 Objective：To investigate the clinical features and prognostic outcomes of hepatitis B virus（HBV）infection-related primary liver cance.Method：A total of 429 patients with primary liver cancer admitted to our hospital from January 2008 to January 2017 were selected.According to the occurrence of HBV infection，they were divided into 324 cases of HBV infection group and 105 cases of non-HBV infection group.All patients received symptomatic treatment of liver protection in internal medicine，on this basis，the HBV infection group were given antiviral treatment，according to the treatment methods，the HBV infection group were divided into 171 cases of root therapy group and 153 of non-root therapy group.The imaging and biochemical characteristics of HBV infection group and non-HBV infection group was compared，the AFP，CA199 and Child-Pugh scores before and after treatment of root and non-root therapy group were compared，the 1-year survival rate of each group was compared.Result：The tumor size and number，PVTT，Child-Pugh grade and AFP level in two groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）.After 12 weeks of treatment，the scores of AFP，CA199 and Child-Pugh in root therapy group were lower than those of non-root therapy group（P<0.05）.The 1-year survival rate of root therapy group was 78.95%，which was higher than 69.93% of non-root therapy group（P<0.05）.Conclusion：The imaging and biochemical characteristics of patients with primary liver cancer associated with HBV infection have a faster progress speed and higher expression of AFP.In clinical treatment，should pay attention to the choice of radical treatment for patients with primary hepatocellular carcinoma associated with HBV on the basis of anti-hepatitis B virus.
【Key words】 HBV infection; Primary liver cancer; Clinical features; Prognostic outcome
First-author’s address：Huiyang Hospital Affiliated to Southern Medical University，Huizhou 516211，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.01.011
原发性肝癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一，每年有11万人死于肝癌，目前病死率在恶性肿瘤的排名为第2位[1-2]。相关流行病学调查结果显示我国原发性肝癌患者中位年龄在40～50岁，并且男性患者居多，目前临床尚未完全明确原发性肝癌的具体病因以及发病机制[3]，但大部分学者认为原发性肝癌的发生与发展与肝炎病毒感染具有密切联系，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）的感染，目前已有研究发现HBV能够通过多方面影响原发性肝癌的发生发展以及预后结局[4]。随着近年来整体生活水平与卫生条件的上升，我国HBV流行趋势存在一定程度的下降，这直接导致非HBV感染原发性肝癌的构成比上升，相较于HBV感染相关原发性肝癌，非HBV感染原发性肝癌在病理特征、生物学行为、预后等多方面可能存在一定差异[5-6]。本研究通过对2008年1月-2017年1月本院收治的429例原发性肝癌患者进行观察，探讨HBV感染与原发性肝癌的临床特征，以及根治疗法联合抗病毒治疗对HBV相关原发性肝癌患者预后的影响。现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2008年1月-2017年1月本院收治的429例原发性肝癌患者为研究对象。纳入标准：患者均对本研究内容与风险完全知情同意，已通过院伦理道德委员会审核;患者均满足第八版《内科学》原发性肝癌的三项中任一项（具有两种典型影像学表现;一项典型的影像学表现，AFP>400 ng/mL;肝脏活检阳性）;HBV相关性原发性肝癌符合原发性肝癌的诊断标准，并且经乙肝五项、乙肝病毒定量等联合检测确诊为HBV感染。排除标准：所有患者发现原发性肝癌前未进行任何抗肿瘤治疗;排除肝脏手术、肝移植病史;合并其他部位恶性肿瘤;继发性肝癌;不能耐受手术或治疗的患者;精神疾病;严重肝肾功能障碍患者。根据是否发生HBV感染将其分为HBV感染组324例与非HBV感染组105例。
1.2 方法
1.2.1 检测方法 首先对所有患者进行CT影像观察以及生化指标检测，对比两组患者的临床特征。CT为GE公司生产的64排螺旋CT机，选择碘海醇为造影剂[生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H20084037，剂型：注射剂，规格：100 mL︰30 g（I）]，剂量1.0～1.5 mL/kg，均进行动脉期（25 s）、静脉期（60 s）、延迟期（180 s）三期扫描;患者均采用全自动生化分析仪及相关的配套试剂分别进行AFP、CA199检测，并行Child-Pugh评估。
1.2.2 治疗方法 患者均采取内科保肝对症治疗，在此基础上，HBV感染组均给予核苷（酸）在类似物长期抗病毒治疗，根据治疗方法将其分为根治疗法组171例与非根治疗法组153例（根治疗法定义肝移植、肝切除、局部消融术、化疗栓塞及经导管治疗，其余治疗手段为非根治疗法），核苷（酸）在类似物抗病毒药物选择四种中任一种：拉米夫定（生产厂家：葛兰素史克制药苏州有限公司，批准文号：国药准字H20030581，剂型：片剂，规格：0.1g/片）100 mg/次，1次/d;阿德福韦酯（生产厂家：葛兰素史克制药天津有限公司，批准文号：国药准字H20050651，剂型：片剂，规格：10 mg/片）10 mg/次，1次/d;恩替卡韦（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20052237，剂型：片剂，规格：0.5 mg/片）0.5 mg/次，1次/d;替比夫定（生产厂家：北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字H20070028，剂型：片剂，规格：600 mg/片）600 mg/次，1次/d，均为口服药物治疗，口服12周进行指标观察。
1.3 观察指标及判定标准 （1）比较HBV感染组与非HBV感染组患者的CT影像特征及生化指标，主要包括肿瘤的大小、病灶数目、是否有门静脉癌栓（PVTT）、Child-Pugh分级、AFP等。（2）比较HBV感染患者中根治療法组、非根治疗法组治疗前后的AFP、CA199、Child-Pugh评分情况，其中Child-Pugh总评分5～15分，A级5～6分，B级7～9分，C级≥10分，分数越高表示患者肝性脑病分期、腹水程度越严重，总胆红素越高，白蛋白水平越低，凝血酶原时间延长越长。（3）比较不同分组患者的1年生存率。
1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 HBV感染组男198例，女126例;年龄30～75岁，平均（56.2±5.0）岁;乙肝病程15～36年，平均（20.9±2.3）年;肝癌自觉症状时间7～25 d，平均（12.5±2.3）d。非HBV感染组男61例，女44例，年龄45～68岁，平均（53.6±4.5）岁，肝癌自觉症状时间5～21 d，平均（12.0±2.1）d。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 HBV感染组与非HBV感染组的CT影像特征及生化指标比较 两组肿瘤大小、数目、PVTT、Child-Pugh分级、AFP水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 根治与非根治疗法组治疗前后AFP、CA199、Child-Pugh评分比较 治疗前，两组AFP、CA199、Child-Pugh评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗12周后，根治疗法组AFP、CA199、Child-Pugh评分均低于非根治疗法组（P<0.05）。见表2。
2.4 不同分组患者1年生存率比较 HBV感染组、非HBV感染组1年生存率分别为74.69%（242/324）、74.29%（78/105），比较差异无统计学意义（字2=0.265，P>0.05）;根治疗法组1年生存率为78.95%（135/171），高于非根治疗法组的69.93%（107/153），比较差异有统计学意义（字2=3.513，P<0.05）。
3 讨论
原发性肝癌的病因学研究发现，病毒性肝炎可作为原发性肝癌的主要致病因素。相关调查数据显示超过半数的原发性肝癌是由乙型病毒性肝炎导致的，而在我国超过90%的原发性肝癌患者合并有HBV感染[7]。HBV是DNA病毒，可以不经过肝硬化途径直接整合入宿主基因导致细胞癌变，或者通过HBX蛋白作用使基因异常表达而致癌[8-9]。而针对并且多数患者存在细胞免疫功能抑制的现象，因此HBV感染相关原发性肝癌中的HBV在体内难以清除，并且呈现出病情持续加重的态势[10]。而在本研究中发现，所有原发性肝癌中HBV感染者324例，占75.52%，HBV感染组与非HBV感染组的肿瘤大小、数目、PVTT、Child-Pugh分级、AFP水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;并且在针对HBV感染患者进行分组治疗的结果显示，治疗12周后，根治疗法组AFP、CA199、Child-Pugh评分均低于非根治疗法组（P<0.05），表明实施根治疗法能够改善HBV感染相关原发性肝癌患者的病情[11]。通过回顾分析可知，HBV能够与肝细胞整合，抑制细胞免疫功能引发肝组织损伤，最终形成肝细胞非典型增生、肝细胞癌，这一过程会导致AFP基因的重新开放[12]，导致肝癌细胞合成AFP的能力增强，加重肝细胞破坏并增加肝衰竭、肝性脑病、上消化道出血等并发症[13]，HBV感染对肝癌细胞的促进作用可能是导致其与非HBV感染肝癌病理生化特征存在差异的主要原因[14-15]。HBV相关原发性肝癌显示更高AFP表达以及更快的进展速度，而通过抗病毒药物可针对HBV感染相关原发性肝癌进行病因学治疗，提升药物治疗对病毒活動以及病毒复制的抑制作用，抑制HBV病毒的复制，改善患者的肝功能，并可在一定程度延长患者生存期，提升患者生活质量[16]。HBV相关性肝癌患者只要HBV DNA可检测到，均应采用抗病毒治疗[17]。PVTT是肝癌细胞侵及门静脉，在其主干及分支上生长的癌性栓子。如果不积极治疗，患者通常会在数月之内因肝功能衰竭、恶病质及全身多发肿瘤等原因死亡[18]。目前发展的以手术切除治疗为主的多学科、多手段的根治性综合治疗已经成为原发性肝癌的治疗趋势[19]。尤其对于预后较差且合并PVTT的肝癌患者。本研究结果显示，根治疗法组1年生存率为78.95%，高于非根治疗法组的69.93%（P<0.05）。根治性治疗作为原发性肝癌的治疗手段，国内已有研究显示成为原发性肝癌患者预后的独立因素[20]。而本组研究中接受根治性疗法的患者远期预后更理想，也进一步说明根治性治疗对HBV感染相关性原发性肝癌具有良好的影响作用，这可能与根治性治疗能够遏制患者病情的进展有关，进而改善患者预后结局。
综上所述，HBV感染相关的原发性肝癌患者肿瘤大小及数目、PVTT、Child-Pugh分级、AFP水平方面与非HBV感染者有不同临床特征，临床治疗时应注意针对HBV相关患者在抗病毒治疗基础上进行根治性治疗，以改善患者预后结局。但本组研究仍存在一定的缺点与不足，如样本容量过小可能导致结果、结论客观性不足，并且本组研究并未进行患者的远期随访观察，HBV感染对患者的远期预后结局影响以及治疗方案的合理选择仍需进一步研究证实。
参考文献
[1] Zuo T T，Zheng R S，Zhang S W，et al.Incidence and mortality of liver cancer in China in 2011[J].Chin J Cancer，2015，34（11）：508-513.
[2] Paranagua-Vezozzo D C，Ono S K，Alvarado-Mora M V，et al.
Epidemiology of HCC in Braxil：incidence and risk factors in a ten-year cobort[J].Ann Hepatol，2014，13（4）：386-393.
[3]郎香花，章敏，陈心怡，等.HBV感染原发性肝癌患者外周血T细胞与NK细胞亚群及NKT细胞表达特点分析[J].中华医院感染学杂志，2016，26（17）：3883-3885.
[4]王宁，赵四敏，程琦，等.我国HBV、HCV重叠感染与原发性肝癌关系的Meta分析[J].现代肿瘤医学，2015，23（15）：2169-2172.
[5]王述莲，呼建民，何光伦，等.血清肿瘤标志物联合血常规指标检测在原发性肝癌诊断中的应用研究[J].标记免疫分析与临床，2017，24（1）：4-7.
[6]徐琛，何湘漪，张海兵，等.非HBV感染型与HBV感染型原发性肝细胞癌病理特征分析[J].肿瘤学杂志，2017，23（8）：672-676.
[7]刘杨安，刘富瑶，张二雷，等.无肿瘤包膜的肝细胞癌临床病理特征及术后预后分析[J].华中科技大学学报（医学版），2013，42（5）：592-596.
[8] Yang J D，Roberts L R.Epidemiology and management of hepatocellular carcinoma[J].Infect Dis Clin North Am，2010，24（4）：899-919.
[9] Tan Z M，Sun B C.Effects of antiviral therapy on preventing liver tumorigenesis and hepatocellular carcinoma recurrence[J].World J Gastroenterol，2013，19（47）：8895-8901.
[10]纪元元，张立一.乙肝相关性原发性肝癌抗病毒治疗及预后因素分析[J].国际医药卫生导报，2014，20（12）：1722-1725.
[11]方亮，周艳，王轶，等.抗病毒治疗对HBVDNA阳性原发性肝癌术后临床转归的影响[J].临床医学工程，2012，19（7）：1079-1081.
[12]李敏基，蒋忠胜，韦静彬，等.抗乙肝病毒治疗与原发性肝癌术后生存关系研究分析[J].肝胆外科杂志，2015，23（3）：209-210.
[13]黄亚琴，杨丽莎，吴淋玲.HBV基因型在HBV感染性肝癌及慢性HBV感染自然史不同阶段的分布[J].第三军医大学学报，2011，33（12）：1258-1261.
[14]辛玉珍.慢性乙肝病毒感染与原发性肝癌160例相关因素研究[J].醫药前沿，2016，6（34）：392.
[15]李国文，郭贵海.乙型肝炎病毒标志物模式及病毒DNA定量与原发性肝癌临床相关性研究[J].江西医药，2012，47（10）：888-889.
[16]黎莉，杨卫文，魏涛，等.乙型肝炎肝硬化并发原发性肝癌的危险因素Logistic分析[J].中国老年学杂志，2016，36（7）：1653-1654.
[17]中华医学会肝病学分会肝癌学组.HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议[J/OL].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2012，6（6）：651-655.
[18] Han K，Kim J H，Ko G Y，et al.Treatment of hepatocellular carcinoma with portal venous tumor thronbosis：A comprehensive review[J].World J Gastroenterol，2016，22（1）：407-416.
[19] Quirk M，Kim Y H，Saab S，et al.Management of hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis[J].World J Gastroenterol，2015，21（12）：3462-3471.
[20]管晨滔，赵宏，李新庆，等.肝细胞癌患者的基本特征及其生存分析[J].中华肿瘤杂志，2017，39（3）：231-235.
（收稿日期：2018-12-05） （本文编辑：董悦）