【摘要】 目的 分析奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期大肠癌的临床疗效。方法 将我院内一科2008年10月至2012年10月诊治的48例晚期大肠癌患者分成观察组和对照组（各24例），观察组给予奥沙利铂联合卡培他滨化疗，对照组给予顺铂联合5氟尿嘧啶、亚叶酸钙化疗，均完成两个周期后进行疗效对比分析。结果 观察组总有效15例（625%），对照组总有效9例（375%）。所有患者在治疗中均未出现严重不良反应。结论 奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期大肠癌有较好疗效，值得临床广泛应用。
【关键词】 晚期大肠癌；奥沙利铂；卡培他滨；5氟尿嘧啶；化疗
作者单位：473000 河南省南阳市宛城区第一人民医院内一科 大肠癌包括结肠癌与直肠癌（colorectal carcinoma，CRC），是常见的恶性肿瘤，位于全世界常见恶性肿瘤的第3位[1]，在我国其发病率位于全部恶性肿瘤的第4位，发病率上升迅速[2]。约1/4 患者在确诊时已属晚期，无法行根治性手术切除，化疗是晚期大肠癌综合治疗的主要手段之一，以期获得姑息疗效，因此选择一个有效低毒的化疗方案对这些晚期大肠癌患者尤为重要。目前由于化疗药物不断增多，选择合适的化疗药物是治疗的关键。随着奥沙利铂和卡培他滨应用于临床，晚期大肠癌的化疗疗效有了较大改观。我院内一科2008年10月至2012年10月应用奥沙利铂联合卡培他滨治疗48例晚期大肠癌，临床取得较好近期疗效。现总结报告如下。
1 资料与方法
11 一般资料 本组48例晚期大肠癌患者中，结肠癌30例、直肠癌18例；男32例，女16例，男女之比为2∶ 1；年龄39～82（平均652）岁；病程6个月至18个月。所有病例均经内镜活检病理诊断证实。病理类型和分化程度按WHO标准，其中腺癌为36例，粘液腺癌为12例；肿瘤分期按Dukes 分期，其中C期27例、D期21例，淋巴结转移27例，肝转移10例，骨转移6例，肺转移4例，多发转移1例。所有患者KPS评分≥60分，ECOG评分0～2分，近1个月内未进行抗肿瘤治疗，预计生存期>3个月；有明确的可测量病灶，可经CT或B超、结肠镜等检测病灶大小；化疗前血常规、肝肾功能、心电图均无明显异常，无化疗禁忌证。
12 方法
121 分组 将48例晚期大肠癌患者分为两组：观察组和对照组各24例，两组患者年龄、性别、病程、病理组织学分型等一般资料相比较，差异无统计学意义（P>005），具有可比性。
122 治疗方法 所有患者化疗前均行血常规、肝肾功能、心电图检查，签署知情同意书。观察组给予：奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注2～4 h，第1天，每3周重复1次，卡培他滨2500 mg/（m2·d），分2次吞服，早、晚饭后30 min各1次，连用2周，停药1周。3周为1个周期，完成2个周期后评价疗效。对照组给予：顺铂20 mg/m2静脉滴注，第1～5天；亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注2 h，第1～5天， 在5氟尿嘧啶之前；5氟尿嘧啶2400 mg/m2微量泵24 h持续泵入共46 h。患者化疗前均常规给予奥美拉唑、地塞米松、苯海拉明等对症支持治疗预防恶心呕吐等消化道不良反应发生。化疗过程中均给予5羟色胺受体阻滞剂格拉司琼及口服甲地孕酮片等以防止化疗引起的恶心、呕吐、食欲减退等。化疗期间每周复查血常规1～2次，每周期复查心电图1次， 每周期后复查肝肾功能1次， 出现3～4度骨髓抑制， 应用粒细胞集落刺激因子治疗。
13 疗效评定标准[3] 按照世界卫生组织（WHO）制定《中国常见恶性肿瘤诊治规范》评价临床疗效：①完全缓解（CR）：临床症状、体征消失，肿瘤完全消失达4周以上，且未出现新病灶。②部分缓解（PR）：病情部分缓解，肿瘤消退≥50%达4周，且未出现新病灶。③无变化（SD）：病情稳定，肿瘤消退<50%。④进展（PD）：病情恶化，肿瘤增大≥25%或出现新病灶。总有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%。不良反应按美国癌症研究所化疗毒性分级标准（CTC）可以分为0～Ⅳ级。神经毒性反应按注射用奥沙利铂专用神经毒副反应分级法评定：1级为短时的感觉异常或迟钝，下一周期前完全消失；2级为感觉异常或迟钝持续存在于2个周期间歇期；3级为感觉异常或迟钝导致功能障碍。
2 结果
21 近期疗效（表1） 本组所有患者均按计划完成2个周期以上的化疗，均可评价疗效。两组进行比较， 观察组总有效率为625%， 对照组总有效率为375%，观察组明显高于对照组， 差异有统计学意义（P<005）。
22 不良反应 本组所有患者均未出现严重不良反应。
3 讨论
大肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，包括结肠癌和直肠癌，它的发生是一个多因素、多步骤的过程，是由很多因素相互作用的结果。由于种种原因致该病很难做到早发现、早诊早治，约1/4 患者在确诊时已属晚期，给治疗带来困难。因此，化疗已成为晚期大肠癌综合治疗中必不可少的重要手段， 在消化道肿瘤中较为敏感， 目前主要采用静脉联合化疗从而达到姑息治疗目的，采取有效的化疗方法控制肿瘤生长，延缓肿瘤原有病灶扩散和复发，提高患者生活质量和延长生存期是化疗的主要目的。
奥沙利铂（LOHP）化学名为左旋反式二氨环已烷草酸铂，是继顺铂（DDP）和卡铂（CBP）之后的第3代铂类抗癌药物， 是细胞周期非特异性药物，其药理学特性和其他铂类药物相似， 均以DNA为靶作用点，具有很强的抗肿瘤活性， 与DDP和CBP不同的是LOHP结构上含有1，2二氨环乙烷（DACH）的基团取代了DDP上的NH4基团，而DACHPt比NH4Pt对DNA 抑制作用更强，并且既没有第一代DDP的肾毒性，也没有第二代CBP的骨髓抑制作用，与DDP无交叉耐药。通过产生烷化结合物，作用于DNA，形成链内和链间交联， 可阻断DNA的复制与转录，可在15 s内完成全部DNA的结合[4]，并激活信号传导通路引起细胞凋亡，其损伤DNA的能力较顺铂快且强。奥沙利铂水溶性是DDP的8倍，虽然作用靶点也是DNA，但其抑制DNA作用更强，与DNA结合速率比顺铂快10倍以上，而且结合牢固。
奥沙利铂主要毒性为消化道症状，当药物剂量增加时可出现恶心、呕吐症状和外周感觉神经异常，四肢末梢反应异常、迟钝，遇强冷刺激时可使症状诱发或加重[5]。因此，在进行治疗时要注意药物的毒副作用， 可明显提高患者化疗后KPS评分，有效改善患者的生存状况，提高生活质量。对于晚期大肠癌的治疗，奥沙利铂是最有效、安全的化疗药物，值得在临床中推广使用。在化疗过程中， 患者服用甲地孕酮， 可以明显改善肿瘤化疗患者的生活质量。奥沙利铂需用葡萄糖溶液配制，不可用生理盐水配制， 在用药期间避免冷刺激， 低温可致喉痉挛， 神经毒性的严重程度和奥沙利铂的累积剂量有关。
体内外试验表明， 奥沙利铂对多种肿瘤细胞株有显著抑制作用， 与氟尿嘧啶联合应用有显著协同作用。
5FU 作为治疗胃肠道恶性肿瘤治疗的常用药，单药一线治疗胃肠癌的有效率仅21%[6]。目前联合静脉化疗已成为热点，在消化道肿瘤方面治疗新的趋势是5FU合用铂类药物[7]。5FU为细胞周期特异性药物， 干扰DNA的合成， 二者联合应用有协同作用。
卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂， 口服后吸收迅速[8]，并能以完整药物经肠黏膜进入肝脏， 经羟基酯酶转化为无活性中间体5DFCR（脱氧氟胞苷），接着在肝脏和肿瘤组织胞苷脱氧酶的作用下，产生最终中间体5DFUR，最后在肿瘤组织中经肿瘤相关血管因子胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）催化转化为5FU发挥抗肿瘤作用[9]。由于肿瘤组织的TP 酶浓度高于正常组织，所以肿瘤局部5FU 药物浓度显著增高，因此具有一定的靶向选择性，且不良反应相对较低。理论上，在肿瘤治疗方面，卡培他滨系靶向药物，主要有两种优点[10]：①肿瘤选择性激活，提高了局部药物浓度而使抗肿瘤作用增加，减少毒性。②口服给药，能够模拟5FU 持续滴注，降低常见的受影响器官的药物浓度而使全身毒性减轻。
本组资料显示：奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期大肠癌总有效率为625%，明显高于对照组，且均未发生严重不良反应。因此，我们认为奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期大肠癌患者是安全、有效的化疗方案，值得临床推广应用。
参 考 文 献
[1] 李立，汪晓东，舒晔，等 四川大学华西医院·结直肠癌手术治疗指南（一）. 中国普外基础与临床杂志，2008，15（10）： 778778.
[2] 王玉，方明治，金黑鹰 表皮生长因子受体靶向治疗结直肠癌的临床进展.世界华人消化杂志，2010，18（17）： 18041809.
[3] 王吉林，唐洁婷，房静远Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者围手术期肝脏局部化疗对术后肝转移及生存率影响的Meta 分析 中国癌症杂志，2010，20（8）：615.
[4] AL Batran SE， Atmaca A， Hegewisch Becker S， et alPhase trial of biweekly infusional fluorouracil， gastric cancer. Clin Oncol， 2004，22（10）：638.
[5] 田忠凯，郑瑾奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的临床疗效.中外医疗，2010（28）：108109.
[6] 孙燕内科肿瘤学.北京：人民卫生出版社，2001：444454.
[7] Louvet G， Andre T， Tiguud JM， et al Phase Ⅱstudy of oxaliplatin， fluorouracil， and folinic acid in Locallg advanced or metastativ gastrig cancer patients.Clin Oncol，2002，20（23）：45434548.
[8] Miwa M， Vra M， Nishida M， et al Design of anovel oral fluoropyrimidine carbamate， capecitabine with generates 5fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue.
[9] 孙燕， 周际昌 临床肿瘤内科手册 第6版 北京： 人民卫生出版社，2006：583.
[10] 储大同，马军，王金万，等当代肿瘤内科治疗方案评价.第2版北京： 北京大学医学出版社，2004：152.