摘 要 氮气作为制药企业重要的生产用气之一，与产品直接接触，但是在药品生产管理中往往没有得到重视。文章通过对氮气的特点及分类、GMP对于氮气系统的要求、氮气系统的确认、氮气系统的日常监控、氮气供应商管理维护等方面阐述药品生产企业氮气管理的全过程，明确了药品生产企业管理氮气系统的方法及需要注意的问题。
关键词 氮气 验证 监控 供应商管理
中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）21-0066-03
Management of nitrogen system in pharmaceutical enterprises
SHEN Haibin
（Shanghai Fudan Forward Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201111， China）
ABSTRACT Nitrogen as one of the most important gases for pharmaceutical production， is directly contacted with products， but great attention has not been paid in its management. The whole process of nitrogen management in pharmaceutical enterprises was expounded from various aspects including the characteristics and classification of nitrogen， the requirements of GMP for nitrogen system， the confirmation of nitrogen system， the daily monitoring of nitrogen system， the management and maintenance of nitrogen suppliers and so on， and the methods and problems needing attention in the management of nitrogen system in pharmaceutical enterprises were also clarified.
KEy WORDS nitrogen； validation； monitoring； supplier management
氮气作为药品生产企业的生产用气之一，扮演着很重要的角色。氮气主要是在无菌药品生产工艺中使用，但是长期以来，制药用气（氮气、压缩空气）相对于空调净化系统（HVAC）、制药用水系统，药品生产企业管理人员对于氮气特性以及法规的了解往往比较浅显，管理上也是一个薄弱点。笔者尝试从氮气的特点及分类、《药品生产质量管理规范》（GMP）对于氮气系统的要求、氮气系统的确认、氮气系统的日常监控、氮气供应商管理维护等方面对药品生产企业氮气管理的全过程进行梳理。
1 氮气
1.1 氮气的特点
氮气（N2）是一种无色无味的气体，密度比空气小，化学性质不活泼，常温下很难与其他物质发生反应。由于氮气的化学惰性，常被用作保护性气体，高纯氮气被用作色谱仪等仪器的载气。
1.2 分类
按照GB/T8979-2008，氮气可分为纯氮、高纯氮、超纯氮，相应的纯度分别为99.9%，99.999%，99.999 9%，技術要求分别是氧、氩、氢、一氧化碳、二氧化碳、甲烷和水的含量。
2 GMP对氮气系统的要求
新版GMP无菌药品附录第八章“设备”第四十二条明确规定了“进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性”[1]。通常情况下，中小型制药企业没有专门的氮气制备系统，气源采用外购的氮气钢瓶，然后通过除湿干燥、预过滤、粗效过滤器、最终经过除菌过滤器到达使用点（图1）。
无菌制剂所用氮气的气源为高纯氮。表1列出了中国国家标准（GB）、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）对于氮气质量标准的要求。通过对比发现，各国对气味的规定是统一的；对氮气中的水份USP不作要求，GB的标准严于EP；氮气的纯度标准也是中国要严于其他国家；其他诸如氧、氢、一氧化碳、二氧化碳、甲烷GB均高于其他国家。各国标准对悬浮粒子、微生物都不作规定，但是对于制药行业来说，悬浮粒子、微生物限度作为控制无菌产品质量的重要要求，应该在制定确认方案中将可接受的限度考虑进去[2]。
3 氮气系统的确认
3.1 确认方法
3.1.1 运行前确认
3.1.1.1 文件及设备设施确认
检查并确认氮气系统的文件（氮气流程图、氮气管道平面布置图）和资料符合GMP的要求；确认所用仪器仪表（气泡点测试仪、悬浮粒子计数器）已校准并在有效期内；确认本方案已完成并经审批；确认参与此报告的人员都已经过培训，熟悉此方案的内容；确认末端气体过滤器滤芯尺寸、材质、精度、密封材料以及有效过滤面积符合要求。
3.1.1.2 终端气体滤芯水侵入测试
将过滤器完整性测试仪安放在平稳、清洁的工作台上；准备干燥清洁的气源（压缩空气）：0.3 MPa≤压缩空气压力≤0.8 MPa；准备待测滤芯，将滤芯装入滤壳中，确保滤壳上游密封，下游敞开；从滤壳顶端（隔膜压力表接口）将滤壳中灌满水；压缩空气压力调节为0.2～0.3 MPa；开始测试，测试完成后打印测试数据，测试人签名复核。
3.1.2 运行确认
3.1.2.1 减压装置检查
氮气减压装置分左路和右路减压，由阀门将其分开，亦可同时使用。每路减压装置有2个减压阀（进口≤15 MPa，出口≤1.6 MPa），每个减压阀自带压力表，经减压后最终管道压力调整为0.6 MPa，检查结果应为管道压力符合要求。
3.1.2.2 管道检漏
管道试压至0.6 MPa，检查管道接口及阀门，及时解决渗漏，再保压8 h，1次/h检查压力变化情况（以氮气汇流排总压力表为基准），检漏合格标准为8 h内压力保持在0.6 MPa。
3.1.3 性能确认
3.1.3.1 悬浮粒子测试
取样口用软管连接减压阀，再通过软管连接悬浮粒子计数器，调节压力至稳定。采样10 min。每个取样点测试2次，取平均值。
3.1.3.2 微生物测试
1）在氮气钢瓶送气嘴上安装清洁的软管，与除菌过滤器连接，过滤器的出口连接已灭菌的软胶管，将软管终端放于灭菌的生理盐水瓶，打开氮气钢瓶调好压力，通氮气10～15 min，使生理盐水瓶中的氮气饱和，取出软胶管，立即盖紧胶塞、封口，送QC实验室检验。
2）在冻干箱的层板上放1瓶灭菌的生理盐水，通入准备好的氮气约10～15 min，停止通气，立即盖紧胶塞、封口，连续取3瓶试验样品，送QC实验室检验。
3.2 可接受标准
悬浮粒子：≥0.5 μm的最大允許数3 520粒/m3；≥5 μm的最大允许数20粒/m3。微生物：不得检出。
4 氮气系统的日常监控
确认后的氮气系统建议各使用点悬浮粒子、微生物每季度取样测试1次，各使用点终端气体滤芯每半年进行1次滤芯完整性测试，每使用3年更换终端气体滤芯。每年应制定回顾性验证方案，对日常监控的数据进行汇总统计，通过回顾数据来分析氮气系统的运行情况。
5 氮气系统的供应商维护
对于外购瓶装供氮的制药企业应当建立供应商档案，档案资料包括企业营业执照、企业简介、企业质量标准、体系认证证书、高纯氮检验报告。必要时，制药企业可对供应商进行现场审计，核实其生产质量管理体系。随着制氮技术的发展，变压吸附（PSA）制氮技术采用空气做原料，在电能作用下，可以制取需要的高纯度氮气，此技术具有成本低、投资小的优势，如果在医药行业推广，将取得良好的效果[3]。
6 结语
在氮气系统确认过程中需要注意的几个事项：
1）在测试前需放出氮气约20～30 min，以免对检测结果造成干扰；制定确认方案时考虑到氮气作为保护气，一般制药企业购买的都是瓶装氮气，纯度都是高纯氮，购买时厂家会提供出厂检验报告，验收人员需对检验报告数据进行核对。
2）虽然各国法规对悬浮粒子、微生物不作规定，但对于制药行业来说，氮气作为保护气与产品直接接触，悬浮粒子、微生物指标应制定可接受标准，而且应该与相应的洁净等级一致。
3）在做终端气体滤芯水侵入测试时，滤芯应保持干燥，水必须浸没滤芯，且水温应和室温一致，否则会导致测试失败。如水侵入测试失败，可使用气泡点试验再行测试，如测试再次失败则认为该滤芯损坏，不可使用。在确认实施过程中所发现的漏项及偏差情况及所采取的措施应及时记录。如不加以重视，由于日常监控频率通常定为每季度1次，那么一旦出现监控数据不合格情况，3个月内涉及的产品会有很多批次，造成的后果就很严重了，所以制药企业对于氮气系统维护监控工作必须加以重视，把风险降低到最低程度，保证无菌药品的质量。
4）对于日常监控的数据进行趋势汇总并进行分析。及时发现悬浮粒子及微生物的异常情况，根据历年的监控数据制定合理的警戒限度和纠偏限度，对于偏离趋势的情况进行调查分析，通常调查分析可从取样过程、氮气系统管路完整性、实验室无菌操作等方面展开，根据结果采取针对性的措施进行纠正。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理局. 关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告（国家食品药品监督管理局公告2011年第16号）[EB/OL].（2011-02-24） [2018-02-15]. http：//samr.cfda.gov.cn/WS01/ CL0087/59026.html.
[2] 国家食品药品监督管理局认证管理中心. 药品GMP指南：质量控制实验室与物料系统[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2011： 294-295.
[3] 李欢竹. 变压吸附（PSA）制氮技术在医药化工行业的应用[J]. 应用能源技术， 2010， 150（6）： 37-38.