[摘要] 目的 系統评价参芪扶正注射液联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌的效果与安全性。 方法 采用Cochrane协作网系统评价方法，计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、Medline、Embase、PubMed、万方数据库、中文科技期刊全文数据库（CNKI）、中国期刊全文数据库（VIP）等，以“参芪扶正注射液”“肝癌”“介入”等为关键词查找自建库至2016年12月公开发表的研究参芪扶正注射液联合TACE治疗原发性肝癌的临床随机对照试验。由两名研究员按照纳入与排除标准选择文献，对筛选出的文献查找全文，经质量评价、资料提取，最终纳入文献后采用Review Manger 5.2软件对纳入的试验结果进行统计学分析。 结果 共纳入7个RCT研究，合计466例患者。Meta分析结果显示：相对于单纯TACE治疗原发性肝癌，参芪扶正注射液联合TACE治疗原发性肝癌的近期疗效（RR = 1.45，95%CI：1.01～2.07，P = 0.04）、生活质量（RR = 2.29，95%CI：1.65～3.17，P < 0.01）、CD4+/CD8+（MD = 0.28，95%CI：0.09～0.47，P = 0.003）有明显提高，并且白细胞下降（RR = 0.68，95%CI：0.56～0.83，P = 0.0001）及胃肠道反应发生率（RR = 0.69，95%CI：0.51～0.95，P = 0.02）更低。 结论 参芪扶正注射液可以提高TACE对原发性肝癌的疗效与安全性。
[关键词] 参芪扶正注射液；经肝动脉化疗栓塞术；原发性肝癌；Meta分析
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）07（a）-0110-04
[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Shenqi Fuzheng Injection combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in the treatment of primary liver cancer. Methods The method of systematic review from the Cochrane library was adopted and clinical controlled trials were retrieved by computer in the Cochrane library， Medline， Embase， PubMed， Wanfang database， Chinese science and technology journal full-text database retrieval （CNKI）， China journal full-text database （VIP）， etc. "Shenqi Fuzheng Injection"， "liver cancer" and "intervention" were used as the keywords to find clinical randomized controlled trials of Shenqi Fuzheng Injection combined with TACE in the treatment of primary liver cancer which were open published from the establishment of database to December 2016. The inclusion and exclusion criteria were used to select the literature by two researchers， the full texts were sought， through quality assessment of literatures and data extraction， finally， the literatures were analyzed statistically by Review Manger 5.2 software eventually. Results There were 7 RCT studies and a total of 466 patients were included. Meta-analysis results showed that compared with single TACE in the treatment of primary hepatocellular carcinoma， the efficiency （RR = 1.45， 95%CI： 1.01-2.07， P = 0.04）， the quality of life （RR = 2.29， 95%CI： 1.65-3.17， P < 0.01）， CD4+/CD8+ （MD = 0.28， 95%CI： 0.09-0.47， P = 0.003） of Shenqi Fuzheng Injection combined with TACE in the treatment of primary hepatocellular carcinoma were significantly improved， the decrease of white blood cells （RR = 0.68， 95%CI： 0.56-0.83， P = 0.0001） and the occurrence rate of gastrointestinal tract reaction （RR = 0.69， 95%CI： 0.51-0.95， P = 0.02） of which were also lower than TACE. Conclusion Shenqi Fuzheng Injection can improve the efficacy and safety of TACE in the treatment of primary liver cancer.
[Key words] Shenqi Fuzheng Injection； Transcatheter arterial chemoembolization； Primary liver cancer； Meta analysis
原发性肝癌简称肝癌，是临床常见的恶性肿瘤之一，在我国的病死率位于恶性肿瘤的前列，每年死于肝癌的患者约有数十万人[1]。如今，经肝动脉化疗栓塞术（TACE）被认为是非手术治疗原发性肝癌的首选治疗方法[2]。原发性肝癌在中医学中辨证为“肝积”“积聚”等，中医治疗提倡辨证论治[3]。近年来，临床广泛采用参芪扶正注射液联合TACE治疗原发性肝癌，但是这些临床试验结果并不完全一致，我们也未检索到相关研究系统评价两者的治疗效果。本文系统评价参芪扶正注射液联合TACE治疗原发性肝癌的临床效果与安全性，从而为临床合理应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准 ①随机对照试验（RCT），病例不限年龄、性别、种族；②符合临床诊断标准，或者经过病理/细胞学证实或经过影像学检查诊断为原发性肝癌；③干预措施为参芪扶正注射液配合TACE（试验组）与单纯TACE（对照组）；④纳入研究前未使用过其他抗肿瘤的中药。
1.1.2 排除标准 ①转移性肝癌患者；②中英文以外的文献。
1.2 结局指标
1.2.1 效果 临床疗效按世界卫生组织（WHO）制定的实体瘤疗效评价的通用标准：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）或无变化（NC）、进展（PD）[4]；以卡氏功能状态评分（KPS）比较生活质量；通过检测T淋巴细胞及亚群（如CD4+/CD8+）来判断患者的免疫功能及其预后。
1.2.2 安全性指标 原发性肝癌经过TACE治疗后，往往引起不同程度的骨髓抑制及消化道反应等，本研究主要比较白细胞下降发生率和胃肠道反应发生率。 1.3 检索策略
中文检索关键词为“参芪扶正注射液”“中医”“中药”“肝癌”“介入”“治疗”，英文检索关键词为“Cenqi”“primary carcinoma of the liver”“TACE”。计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、Medline、Embase、PubMed、万方数据库、中文科技期刊全文数据库（CNKI）、中国期刊全文数据库（VIP），纳入建库至2016年12月公開发表的研究。
1.4 文献纳入与数据提取
根据上述检索策略，查找并阅读全文。由两名研究员按照标准进行数据提取、交叉核对、质量评价。如果遇到意见不一致的情况，采取讨论方式协商解决。提取内容为第一作者、发表年份、研究设计、研究偏倚风险评估、研究对象基本特征、病例数、干预措施及结果。
1.5 统计学方法
采用Review Manger 5.2软件对纳入的试验结果进行统计学分析。先行异质性分析，用I2评价，当I2 ≤ 50%时，则认为无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；如果是计数资料，则计算出相对危险度（RR）及95%可信区间（95%CI）；如果是计量资料，则计算出95%CI。当I2 > 50%时，则认为异质性大，则进一步分析产生异质性的原因。
2 结果
2.1 文献筛选及纳入结果
通过检索，共获得24篇潜在有关参芪扶正注射液联合TACE治疗原发性肝癌的相关文献。最初筛选出符合纳入标准的文献共12篇，排除其中的5篇，最终纳入7篇文献进行评价。文献发表时间为2005～2016年，均为中文文献。文献检索流程见图1。
2.2 方法学质量评价及结果
经过上述方法，最终纳入7篇文献。对纳入的文献进行Jadad评分，结果如表1所示。7篇文献研究均提及随机分组，其中1篇文献明确提及应用随机数字表法进行分组，但是均未明确说明分配隐藏方案及盲法实施方法，故存在高度偏倚性风险。纳入的7篇RCT文献共包括466例原发性肝癌患者，其中试验组242例，对照组224例。纳入研究的基本特征见表1。
2.3 临床疗效评价
2.3.1 近期治疗有效率评价 共4篇文献[5-6，9-10]研究报道了实体瘤近期疗效评价，而段方方等[10]未明确提及发生该疗效的病例数，故未纳入。故一共纳入3篇文献[5-6，9]，采用固定效应模型，所得结果为：P = 0.005，I2 = 81%>50%，RR = 1.21，95%CI：1.01～1.45，显示异质性较大；再采用随机效应模型，所得结果为：P = 0.005，I2 = 81%>50%，RR = 1.22，95%CI：0.74～2.02，差异有统计学意义，通过敏感分析，将影响结果的黄万里[9]去除后，再采用固定效应模型，显示无异质性（P = 0.32，I2 = 0%），故治疗原发性肝癌，试验组比对照组近期疗效更高（RR = 1.45，95%CI：1.01～2.07，P = 0.04）。见图2。
2.3.2 生活质量比较 共3篇文献[5-6，8]报道了生活质量比较评价，采用固定效应模型，显示异质性较低（P = 0.27，I2 = 24%），故试验组在改善生活质量方面较对照组具有显著优势（RR = 2.29，95%CI：1.65～3.17，P < 0.01）。见图3。
2.3.3 T细胞亚群比较 共2篇文献[6，11]报道了原发性肝癌T细胞亚群（CD4+/CD8+）的评价，采用固定效应模型，显示无异质性（P = 0.83，I2 =0%），故试验组CD4+/CD8+水平较对照组提高更多（MD = 0.28，95%CI：0.09～0.47，P = 0.003）。见图4。
2.4 安全性比较
2.4.1 白细胞下降发生率比较 共5篇文献[5-6，8-10]报道了治疗后白细胞下降发生率比较评价，采用固定效应模型，异质性检验结果为差异无统计学意义（P = 0.97，I2 = 0%），故试验组白细胞下降发生率较对照组更低（RR = 0.68，95%CI：0.56～0.83，P = 0.0001）。见图5。
2.4.2 胃肠道反应发生率比较 共6篇文献[5-10]报道了治疗后胃肠道反应发生率比较评价，其中赵岩[8]、黄万里[9]、段方方等[10]未明确提及发生该疗效的病例数，故未纳入。共纳入3篇[5-7]研究，采用固定效应模型，显示无异质性（P = 0.65，I2 = 0%），故试验组比对照组胃肠道反应发生率低（RR = 0.69，95%CI：0.51～0.95，P = 0.02）。见图6。
2.5 发表偏倚
对入选文献的白细胞发生率绘制漏斗图，漏斗图显示5个纳入文献呈现倒漏斗状，基本对称，故本研究结果发表偏倚可能性小。见图7。
3 讨论
原发性肝癌在我国的发病率和病死率分别居恶性肿瘤的第4位、第2位[12]。据报道原发性肝癌患者获得手术治疗的比例不到30%，且预后较差，故非手术治疗是主要方法[13]。TACE是一种姑息性的非手术治疗方法[14]，具有创伤小、疗效高、可重复操作等优点，在治疗肝癌中有一定效果[15-16]。程亚茹[17]也认为化疗栓塞是治疗中晚期原发性肝癌比较有效的方法。但TACE也有其自身的局限性。王甦等[18]提出原发性肝癌患者通过TACE治疗时，复发率较高，且治疗的次数越多，肝功能损伤越重，长期生存率也不高。
据报道，中西医结合治疗原发性肝癌能有效延长患者的生存时间，改善患者的生活质量，还能控制肿瘤进展[19-20]。中药党参、黄芪均含有多种微量元素、氨基酸、多糖类等有益成分[21]，而以党参、黄芪为主要原料配制成的参芪扶正注射液，具有抗肿瘤、提高免疫力等作用，临床应用广泛。
本文系统对比了参芪扶正注射液联合TACE和单纯TACE治疗原发性肝癌的各项主要指标数值，结果显示：相对于单纯TACE治疗原发性肝癌，参芪扶正注射液联合TACE治疗原发性肝癌的近期疗效（RR = 1.45，95%CI：1.01～2.07，P = 0.04）、生活质量（RR = 2.29，95%CI：1.65～3.17，P < 0.000 01）、CD4+/CD8+（MD = 0.28，95%CI：0.09～0.47，P = 0.003）有明显提高，并且白细胞下降（RR = 0.68，95%CI：0.56～0.83，P = 0.0001）及胃肠道反应发生率（RR = 0.69，95%CI：0.51～0.95，P = 0.02）更低。故参芪扶正注射液可以提高TACE对原发性肝癌的疗效与安全性。
本文纳入文献的Jadad评分均不高，无样本含量的估算，患者病情轻重不一，疗程不同，所以本研究可能存在不同程度的偏倚，期待以后能有更多可靠的高质量文献指导临床。
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（收稿日期：2017-01-18 本文编辑：张瑜杰）