摘 要 目前对外科恶性肿瘤包括胆囊癌的治疗仍采用以手术为主的综合疗法，首先应争取手术探查，施行根治性胆囊姑息转流手术，然后给予辅助治疗。本文论述的辅助治疗包括：①营养支持；②化学治疗，如静脉滴注化疗、介入化疗、口服化疗；③免疫治疗；④放射治疗；⑤靶向治疗；⑥中医中药治疗；⑦中医食疗。在辅助治疗过程中，不同治疗方法还可相互联合以巩固和提高治疗效果。
关键词 胆囊癌 辅助治疗
中图分类号：R735.8 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2014）18-0010-05
Adjuvant therapy in the treatment of primary gallbladder cancer
LIN Qingtian1 YIN Baobing2
（1.The 6th People’s Hospital Affiliated To Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233，China； 2.Huashan Hosptial of Fudan University， Shanghai 200040，China ）
Abstract At present， the surgical comprehensive treatment is still commonly used in management of patients with cancer such as gallbladder cancer. First of all，aggressive surgical management such as radical cholecystectomy or palliative turn flow operation on patients with gallbladder cancer followed by adjuvant therapy. This paper reviews adjuvant therapy including ①nitriation support；②the chemical treatment such as intervenous drip of chemotherapy， interventional chemotherapy and oral chemotherapy；③immunotherpy；④radiation therapy；⑤targeted therapy；⑥traditional Chinese medicine treatment；⑦ traditional Chinese diet therapy. The effect can be consolidated and improved if adjuvant agents can be combined with each other in the treatment of patients with gallbladder cancer.
KEY WORDS gallbladder cancer； adjuvant therapy
原发性胆囊癌是原发性胆道系统常见的恶性肿瘤，居消化道肿瘤的第5～6位[1]。在美国每年有6 000～7 000新病例，发病率为2.4～2.5/10万人，在我国发病率为2.0～3.6/10万人，占全部恶性肿瘤的0.75%～1.2%。女性多于男性，大约为1：3，多见于50岁以上，60～70岁为高发年龄，早期无特殊临床表现，来院治疗时多已属中晚期，而且恶性程度高，手术切除率低，治疗效果不佳，预后很差。在20世纪70、80年代治疗的5年生存率仅5.0%，而从90年代以来，随着根治性手术的开展和综合辅助治疗措施的使用， 5年生存率提高至45.0%，无淋巴结转移者可达85.0%～95.0%，总体为56.0%[1-2]。目前，上海市胆囊癌的发病率居恶性肿瘤发病率的第12位，在女性恶性肿瘤发病率中，胆囊癌居第11位；在男性恶性肿瘤发病率中，胆囊癌居第15位。男女比例为1：1.77，其发病率有持续缓慢上升趋势[3]。
目前，外科恶性肿瘤的治疗是以手术为主的综合治疗，对胆囊癌的治疗也是如此，首先应争取手术探查，施行根治性切除手术或只能施行姑息性切除或转流手术，术后应再给予辅助治疗，以巩固和提高治疗效果。辅助治疗措施包括下面几方面。
营养支持
肿瘤应该视为全身疾病的局部表现，肿瘤持续消耗患者体力，使患者逐渐衰弱，故应加强营养支持，肠内营养不够者应给予静脉高营养。社会上有人以为增加营养会促进肿瘤的发展，实际上这是认识上的误区，若不增加营养支持，肿瘤就会消耗患者机体的营养致使病情加重，出现恶病质。根据肿瘤的代谢特点，人们进行了许多实验研究，发现通过调整营养物质，可以影响肿瘤的代谢，从而抑制肿瘤生长[4]。因此，营养支持不仅是一种辅助治疗，还是一种治疗手段。除了应增加蛋白质的摄入外，还应降低葡萄糖浓度，在实验中观察到，利用胰岛素降低培养液的葡萄糖浓度，可使原癌基因（Ras、Her-2和Akt）失活或抑癌基因（TCS1/2、P53、LKB1）激活，从而导致大范围的肿瘤细胞凋亡。另外，通过抑制糖酵解途径亦能阻止肿瘤的生长。多进不饱和脂肪酸具有调节免疫反应、调节心血管功能、抗动脉硬化、抗炎、抗癌等多种功效，可抑制肿瘤的发生、成长和转移。多摄入维生素B6、、C、E以及蔬菜、水果对胆囊癌患者也有好处。
化学治疗
在治疗过程中全身情况评估十分重要，首先要了解患者的血常规和肝肾功能，对于白细胞低于4×109/L、血红蛋白低于100 g/L、白蛋白低于3.0 g、肝肾功能不佳者应先给予支持治疗，好转后才可行放、化疗，比较安全。目前化疗的形式有静脉化疗、介入化疗、口服化疗等，兹分述如下。
静脉滴注化疗
胆囊癌的病理类型以腺癌为最多见，占70.0%～90.0%，目前的治疗用药还是以5-Fu为主，但其单药静脉滴注的反应率仅为11.0%，现多采取二联或三联用药，多在手术后第10～14天开始静脉滴注化疗。联合治疗方案有[5-6]：①FAM方案：5-Fu 每天1次静脉滴注500～1 000 mg ，-5 d；第1、3、5天静脉滴注ADM 20 mg；第2、4天静脉滴注MMC 10 mg； 每3～4周静脉滴注5 d为1疗程，一般共6个疗程。②FPM方案：5-Fu 每天1次静脉滴注500～1 000 mg ，-5 d；第1、3、5天静脉滴注卡铂20 mg；第2、4天静脉滴注MMC 8～10 mg；每3～4周静脉滴注5 d为1疗程，一般共6个疗程。③FDP方案：5-Fu 每天1次静脉滴注500～1 000 mg ，-5 d（现多用替加氟）；多西他赛每天1次静脉滴注20 mg ，-5 d；奥铂每天1次静脉滴注50 mg ，-4 d；每3～4周静脉滴注5 d为1疗程，一般共6个疗程。
为减轻不良反应，可在每天化疗前静脉推注地塞米松5 mg+25%葡萄糖20 ml、托烷司琼20 mg+0.9%生理盐水 20 ml，并可同时静脉滴注四氢叶酸钙（CF）200 mg qd，共5 d。
有报道对未能切除的胆囊癌患者使用FAM方案后，见瘤体明显缩小[5]，甚至有少数病例得到完全缓解。我们多采用FPM方案，亦取得十分良好的效果。
采用吉西他滨（Gemcitabine，健择）单药或联合铂类药物治疗晚期或不能切除的胆囊癌，可取得良好效果，是近代标准的治疗方法。有作者采用吉西他滨对26例局部进展性或有转移的胆囊癌患者进行辅助治疗，每周1 000 mg/m2，30 min滴完，持续3周，休息1周，即每4周为1疗程，以后可重复使用（1～10个疗程），全组9例肿瘤缩小，总反应率为36.0%，1年生存率为33.0%，取得良好效果，作者认为吉西他滨是一种有效的化疗药物，不良反应较轻，能接受全疗程，并建议可与5-Fu、铂类或放疗联合应用，可作为未能切除或已切除肿瘤病例的辅助治疗[5]。
魏艳红等[7]亦报道用GEMOX方案治疗21例老年晚期胆囊癌患者，以第1、8天静脉滴注吉西他滨800 mg/m2，第1天静脉滴注奥沙利铂85/m2， 21 d为1个疗程，至少2个疗程予以统计分析，结果完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）5例，稳定（SD）7例，进展（PD）9例，总有效率为23.8%。作者认为GEMOX联合治疗疗效较好，不良反应轻，老年患者依从性好。吉西他滨是一种新型人工合成嘧啶核苷类似物，为细胞周期特异性药物，在细胞内代谢为有活性的二磷酸盐，干扰DNA合成，主要作用于细胞周期的S期，能阻止细胞从G1期进入S期，引起细胞凋亡。奥沙利铂具有广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用，通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。奥沙利铂与DNA结合的速率比顺铂快10倍以上，故抑制DNA的作用更强，且无肾毒性和骨髓抑制，对消化道反应较轻，为两者联合应用奠定了理论基础。目前认为以吉西他滨为基础的联合化疗是唯一可延长生存期和减轻症状的化疗方案。Eckmann等[8]对GEMOX方案和GP（吉西他滨和顺铂）进行了对照研究，显示在延长生存期和有效率方面两者无明显差异，但前者对肝肾功能的不良反应明显减轻，更易为老年人接受。
龚新雷等[9]报道使用GEMOX联合重组人血管内皮抑素（恩度）治疗晚期胆囊癌患者。重组人血管内皮抑素是一种较强的血管生成抑制剂，其抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受关注，提示其联合化疗具有良好的应用前景。
介入化疗
血管介入
近年来，对有或疑有肝转移的病例行胃网膜右静脉或结肠中静脉插管至门静脉或（和）由胃网膜右动脉插管经胃十二指肠动脉至肝动脉后，作皮下埋泵，备日后动、静脉灌注化疗。此法可提高局部药物浓度，增强对癌细胞的杀伤能力，并可减轻全身毒性反应。Contore等[10]用顺鉑、表柔比星和5-Fu对30例不能切除的胆囊癌或胆管癌患者行肝动脉灌注化疗，结果1例CR，11例PR，12例SD，6例PD，有效率为40%，1年生存率为54%，2年生存率为20%。Bode等[11]对35例胆囊癌患者用丝裂霉素C进行超选择性肝动脉灌注，总有效率为60%，有效反应者平均生存时间为60个月，无反应者平均生存时间仅8.5个月。
腹腔介入
对于疑有腹腔残余病灶者，行腹腔皮下埋泵灌注化疗，可抑制癌细胞的腹腔转移和种植，高浓度的药物由腹膜吸收经门静脉至肝脏，对预防肝转移也有好处。
口服化疗
替吉奥胶囊又称S-1、氟特嗪胶囊，最早由日本研发上市，1994年进入临床研究阶段，1999年被批准用于晚期胃癌的治疗，2001被批准用于头颈部癌的治疗，2003年被批准用于结直肠癌的治疗，2004年11月被批用于乳腺癌、12月用于非小细胞肺癌的治疗，2005年用于胰腺癌治疗，随后亦用于胆道恶性肿瘤治疗，是安全、有效的口服抗癌药。该药的出现为众多肿瘤患者带来新的希望和曙光，也给临床医师治疗恶性肿瘤提供了新的用药选择和有力武器。该药是复方胶囊制剂，由替加氟（FT）、吉莫斯特（CDHP）、奥替拉西钾（OXo）以1：0.4：1摩尔比组成。替加氟为5-Fu的前身，口服后在体内转化为5-Fu，吸收良好、药效增加、毒性减低而提高了抗肿瘤的活性；吉莫斯特能阻止5-Fu在体内的代谢，使其在血浆和肿瘤组织中保持更长时间的高浓度而增强抗肿瘤活性；奥替拉西钾则可减低5-Fu在胃肠道的毒性反应。替吉奥胶囊在临床应用中有其优势，一般剂量是20～25 mg/次，每日2次，连服28 d，停药14 d为1个疗程，连用6个疗程；亦可20～25 mg/次，每日2次，连服2周，停药1周，再服2周停1周，为1个疗程，连用6个疗程。有报道替吉奥胶囊联合铂类药物或与多西他塞联合可提高疗效。
免疫治疗
肿瘤患者的预后除有共同因素（肿瘤病期、大小、淋巴结转移的程度、手术的彻底性）影响外，患者的个体差异，即免疫力差异对预后有很大影响。由于肿瘤患者均有不同程度的免疫力下降，近代特别重视各种生物反应调节剂的使用[6]，目前常用的有以下几种。
白细胞介素-2（IL-2）
IL-2是一种淋巴因子，可使T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子活化而抑制细胞增殖，并使杀伤活性增强。在癌症的治疗中，可使用IL-2 50万～100万u/次，每天或隔天肌内注射或静脉滴注，2～4周为1个疗程。对癌性胸、腹水的治疗，可使用IL-2 100万～200万u/次，胸、腹腔用药，1～2次/周，2～4周为1个疗程。通过几年的临床实践，IL-2在癌症治疗中的作用已被广泛认可，它能激活机体免疫活性细胞，增强机体免疫功能，抑制和杀灭肿瘤细胞，提高生活质量，若能与化疗、放疗联合应用，效果优于单独使用。
干扰素
干扰素具有广谱抗病毒、抗肿瘤能力，能抑制肿瘤细胞增殖和提高机体免疫功能，增强巨噬细胞的吞噬能力及T细胞和自然杀伤细胞的细胞毒作用，调节对抗癌药物耐药患者的化疗敏感性，增强化疗药物（如5-Fu）的细胞毒作用，通常用100～300万u，肌内注射或皮下注射，每天或隔天1次，共7～10次。
胸腺肽或胸腺五肽
胸腺肽或胸腺五肽是免疫调节剂，具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用，能促使T淋巴细胞成熟，是各种细胞免疫功能低下疾病及肿瘤的辅助治疗用药，胸腺肽5 mg或胸腺五肽10～20 mg肌内注射或静脉滴注可以提高机体免疫能力。在采用胸腺肽或胸腺五肽时，为预防致热性反应（尤其是干扰素），可同时使用地塞米松5 mg+10%或25%葡萄糖液20 ml静脉注射，即可避免用药后高烧反应。随着生物工程技术的迅猛发展，此类免疫药物已作为肿瘤治疗的第4种模式，在临床上得到了广泛应用。
放射治疗[5]
有报道放射治疗可预防和减少胆囊癌术后肿瘤复发，积极主张将其作为胆囊癌的辅助治疗，随后国内、外亦有类似报道。虽然，术前放射治疗可提高手术切除率而不增加组织脆性和出血，但对应照射范围很难准确估计。我院多采用术中1次照射20 Gy、10～15 min，此时定位准确，对周围组织加以保护后，可避免受放射损伤。也常在手术中用钛夹做标记，待1个月后即可进行术后体外照射，总剂量为50 Gy，对抑制肿瘤生长和止痛以及减少局部肿瘤复发等均有好处。有报道Massachusetts总医院11例胆囊癌患者根治术后未接受辅助性放疗或化疗，其中7例（64.0%）局部复发。还有报道对晚期胆囊癌作胆囊切除加放射治疗患者的3年累计生存率为10.1%，对照组为0.0%。有人主张对不能手术切除的患者，施行7～8周完成70 Gy大剂量放疗，可延长生存期。据Mayo Clinic总结，单纯根治性切除术后，切缘阴性者的5年生存率仅为33.0%，故若能对局部或区域性病灶加以控制，可延长生命期，所以应该使用辅助性放疗以提高疗效。若能联合使用放疗和化疗，可进一步增强治疗效果，疗效优于单纯手术或手术后单用放疗或化疗者。有作者在21例手术后联合使用放疗和化疗，全组5年局部控制率为73.0%，手术切除无残余病灶者为88.0%，有显微镜下残留病灶者为80.0%，总的平均生存期分别为0.61、1.4年和5.1年，全切除术而有显微镜残留病灶者和切缘阴性者联合放、化疗后的3年生存率分别为40.0%和64.0%，5年生存率分别为0.0%和64.0%。近代联合使用伽玛刀治疗，更能控制照射范围聚焦放射，效果良好。
靶向治疗
近代发展的靶向药物主要对肿瘤特定的生物学标志物发挥作用，具有针对性，对特定患者的反应率高而毒性低。靶向药物最大的优点是以肿瘤细胞或与之相关的细胞为靶点，选择性地抑制或杀死肿瘤细胞，而不损害人体的正常细胞。
厄洛替尼（Erlotinib）是一种创新的生物靶向抗癌药物，为人表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，与传统的化疗不同，厄洛替尼针对性地作用于肿瘤细胞，抑制其生长、增殖，其靶点是人表皮生长因子受体（EGFR），EGFR是传递肿瘤的“生物信号”，在多种肿瘤形成及生长过程中起着关键作用。厄洛替尼通过抑制EGFR上的1种特定的酶，阻断“生物信号”，从而阻止肿瘤细胞生长，一般剂量为150 mg/粒，每天1粒，在进食前1 h或进食后2 h服用，1个月后即可见效，持续服用12个月或18个月。厄洛替尼的不良反应有皮疹和腹泻，局部可用复方醋酸地塞米松软膏外涂并口服抗过敏药物氯雷他定片，腹泻可用盐酸洛哌丁安胶囊1粒/ d。Lee等[12]报道厄洛替尼联合吉西他滨治疗方案（吉西他滨1 000 mg/m2， d1；奥沙利铂100 mg/m2， d2；厄洛替尼100 mg qd，14 d为1周期）取得良好效果。靶向药物亦可与伽玛刀联合应用治疗晚期胆囊癌。
中医中药治疗[5-6]
中医对恶性肿瘤的辩证论治已有很长的历史。笔者体会用药应以扶正祛邪为主，再者恶性肿瘤患者多有阴虚内热征象，所以应用滋补阴虚药物为基础。
整体观念：①肿瘤的发生是全身疾病的局部表现；②治标与治本，肿瘤为本，症状为标，要标本兼治；③同病异治与异病同治，按体质、病期、症状有不同治法，按不同肿瘤而有同样症状，可同法治疗；④扶正与祛邪，补气血，提高免疫力，攻肿瘤提高治疗效果。具体的治疗方法应该是在治疗肿瘤的同时辩证地注意全身情况和临床征象，即用药应包含扶正药（补气血、补滋阴），有党参、黄芪、当归、赤白芍、生熟地、玄参、沙参、麦冬、石斛等，祛邪药（攻毒、抗癌）以白花蛇、半枝莲、半边莲、屯梨根为主和辩证药则根据病情症状可给清热毒、化血瘀、软坚结、祛痰湿的药物。
中医食疗[5-6]
祖国医学对肿瘤或其术后患者的饮食也有记载，即宜食和忌食问题，除了给予清淡而富有营养的食物外，笔者认为肿瘤患者多为阴虚内热型，所以除大多给予补气、补血、补阴、祛邪的药物外，还要注意给予饮食营养补阴（滋阴），避免辛辣、热性食物和食品，比如鸡鸭以鸭为好，鸡则性热；肉类以猪肉为好，少食性热的狗、羊、牛肉；鱼类、鳖、蛙均有补阴之效，可以选用。至于水果也有阴凉和温热之分，比如柑橘、荔枝、杨梅等性热，而梨子、苹果、马蹄、香蕉等可清热。多进食大蒜头、洋葱以及根茎类蔬菜对胆囊癌患者有好处，而避免进食腌制食品。再者术后或病后初愈，身体虚弱，此时胃肠运化不佳，切忌油腻厚味及油炸食物，宜用容易消化吸收，又有促进胃肠功能恢复的食粥调养，以山药、薏米煮成二宝粥，有健脾醒胃功效，尤宜用于体虚患者。对康复中的患者，建议推荐每周吃1～2次“菌菇水鸭粉丝汤”有滋阴抗癌补养效果，但缺乏科学验证，尚待进一步研究。民间流传诸多“抗肿瘤食谱”，大多无现代医学和祖国医学的科学依据，需加以认真分析和研究。万万不可以讹传讹，流毒误人。。
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（收稿日期：2014-07-05）