[摘要] 临床工作中，患者因血清癌胚抗原（CEA）水平异常升高首次就诊时，在常规检查未见肿瘤征象时，容易漏诊甲状腺髓样癌。PET/CT（正电子发射断层显像/计算机体层扫描）可以为早期定位病灶提供线索。陆军军医大学大坪医院&野战外科研究所收治1例因血清CEA水平异常升高首次就诊的患者，首先对其胃肠道肿瘤行系统检查未见肿瘤征象，进一步行PET/CT检查发现甲状腺占位病变。术后病理证实为甲状腺髓样癌。进一步行RET原癌基因检测提示：p.Cys634Tyr雜合子突变，家系内两名成员携带该基因突变。同时检查发现合并甲状旁腺增生和肾上腺增生。家系患者临床表现可能符合家族遗传性甲状腺髓样癌或多发性内分泌肿瘤2A型。
[关键词] 癌胚抗原；PET/CT；家族遗传性甲状腺髓样癌；RET原癌基因
[中图分类号] R736.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（b）-0083-04
Clinical diagnosis and genetic mutation analysis of hereditary medullary thyroid carcinoma with CEA levels abnormal elevation as the initial clinical manifestation
ZHANG Gang CHEN Yi XU Yan
Department of Breast， Thyroid， Research Institute of Surgery， Daping Hospital， the Army Military University， Chongqing 400042， China
[Abstract] In clinical work， patients with abnormal serum CEA （carcino-embryonic antigen） levels increased at first visit， in the conventional examination showed no signs of tumor， easily missed diagnosis of medullary thyroid carcinoma. PET/CT （positron-emission tomography/computer tomography） can provide clues for early localization of lesions. A case of abnormal increase of serum CEA level for the first time treated in Daping Hospital， the Army Military University， first of gastrointestinal tumors for examination had no system signs of tumor， further PET/CT examination revealed thyroid lesions. The postoperative pathology proved to be a thyroid medullary carcinoma. Further RET proto oncogene detection suggested that p.Cys634Tyr heterozygote mutation， two members of the family carrying the gene mutation. Both parathyroid hyperplasia and adrenal hyperplasia were found at the same time. The clinical manifestations of family patients may be in line with familial hereditary medullary thyroid carcinoma or multiple endocrine neoplasm type 2A （Family medullary thyroid carcinom/Multiple endocrine neoplasia type 2A； FMTC/MEN2A）.
[Key words] CEA； Positron-emission tomography/computer tomography； Multiple endocrine neoplasia type 2A； RET protooncogene
血清学肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）最常用于监测结直肠癌的发病。临床发现血清异常升高的CEA时，也存在于肺癌、神经内分泌肿瘤、胰腺肿瘤和甲状腺髓样癌等[1-2]。CEA水平异常升高，往往首先就诊于消化内科，无特异临床表现，腹部CT、胃肠镜检查等检查阴性结果时，早期诊断困难[3]。在没有阳性结果时可以考虑PET/CT行全身评估，有时可意外发现甲状腺髓样癌[2]，进而减少漏诊。对于确诊的甲状腺髓样癌，行家系调查，根据成员发病情况可诊断遗传性甲状腺髓样癌，对于家系内直系血缘关系的成员常规推荐行RET原癌基因检测[4-5]，可以较早的发现病情。甲状腺髓样癌常常合并其他内分泌肿瘤，归属于多发性内分泌肿瘤综合征，临床上诊断多发性内分泌肿瘤2A型（multiple endocrine neoplasia type 2A，MEN2A）患者必须要同时合并甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤的临床表现[6]。本文中患者仅合并肾上腺增生，未来是否合并嗜铬细胞瘤的表现，需待进一步随访。因而临床表型介于家族遗传性甲状腺髓样癌（family medullary thyroid carcinom，FMTC）和MEN2A之间。
1 临床资料
1.1 家系系谱图
根据1个家系内2例患者在中国人民解放军陆军军医大学第三附属医院乳腺甲状腺外科就诊资料，诊断：遗传性甲状腺髓样癌。结合家系成员调查绘制家系系谱图如图1。
1.2 辅助检查、术后病理结果和基因检测结果
先证者Ⅲ1，因体检意外发现肿瘤标志物CEA异常升高（204.06 ng/mL，正常范围0～5 ng/mL），进一步在消化内科门诊就诊行系统的筛查，行腹部B超、盆腔核磁共振检查、无痛胃镜和肠镜检查均未见恶性肿瘤征象。进一步行全身PET/CT检查提示：左侧甲状腺脱氧葡萄糖（FDG）代谢异常升高，考虑甲状腺癌可能（见图2，封四）。同时查肾上腺CT提示：左侧肾上腺内外支广泛增粗，无明显结节，增强扫描轻度不均为强化；右侧肾上腺内外支无增粗，无明显结节。查降钙素：611.0 pg/mL。术后病理双侧证实双侧髓样癌。进一步行RET原癌基因检测提示：p.Cys634Tyr杂合子突变，对应核苷酸序列为：c1901，对应核苷酸改变为：TGC-TAC（峰图见图3，封四）。
患者Ⅱ2，行家系RET原癌基因检测提示突变（p.Cys634Tyr杂合子突变，峰图见图3，封四），进一步入院检查降钙素1319.4 pg/mL；查CEA：12.33 ng/mL；查甲状旁腺激素：175.24 pg/mL。查24 h尿香草苦杏仁酸32.2 mmol（参考范围9.6～50.0 mmol/24 h），查血Cor8、Cor16和Cor24均正常。查双侧肾上腺CT提示：左侧肾上腺增生。手术证实：双侧甲状腺髓样癌，甲状旁腺增生。
患者Ⅱ3，20余年前在当地医院行甲状腺肿瘤切除术，2年前在四川大学华西医院诊断甲状腺髓样癌复发伴双肺多发转移，查降钙素提示：> 2000 pg/nL。后拒绝任何诊治，目前生活能如常。
Ⅳ1，未患病，基因检测未见突变携带（峰图见图3封四）。
2 讨论
甲状腺髓样癌细胞都表达CEA，可分泌CEA入血[5]。但CEA水平的测定不是诊断甲状腺髓样癌的特异的肿瘤标志物[7]。CEA水平的异常升高，可能由人血清中的异嗜性抗体异常干扰引起，也可能与吸烟相关，或者如罹患胃肠道炎症性疾病、肺部疾病或其他非甲状腺恶性肿瘤[8]。CEA水平的测定对于甲状腺髓样癌的早期诊断意义不大[7]。但是异常升高的CEA水平，在寻找病因的时候，对于意外发现甲状腺髓样癌有一定的线索意义，Ⅲ1患者因为CEA异常升高后，意外发现甲状腺肿瘤，进而确诊为甲状腺髓样癌。CEA水平和降钙素水平同时升高，可以提示甲状腺髓样癌[5]。CEA水平的测定和降钙素水平的测定对于甲状腺髓样癌术后的病情监测意義重大[5]。对于Ⅲ3和Ⅳ2患者而言，简单筛查可以行降钙素和CEA的检测，对于早期初步了解病情很有必要，但出于对疾病的恐惧，患者及家属一般不愿配合行相关检查。
临床同时出现肾上腺嗜铬细胞瘤时，或合并甲状旁腺功能亢进时的一类综合征，分类归属于遗传性甲状腺髓样癌MEN2A这一类型[9]。RET原癌基因突变是MEN2A发病的分子机制，RET原癌基因突变主要发生在第11外显子的634位点突变[10]；本研究调查的家系成员Ⅱ2、Ⅲ1均发现RET原癌基因P.Cys634Tyr突变。对应核苷酸序列为：c1901。对应核苷酸改变为：TGC-TAC。发生半胱氨酸到酪氨酸的改变。原癌基因突变携带者基本上都要进展到患病状态，对无病原癌基因突变携带者早期进行预防性手术，可以达到临床治愈[11]。Ⅱ2患者发现颈部包块10余年，一直未就诊，此次行RET基因筛查发现634位点突变，术前确诊甲状腺髓样癌的诊断。同样对于Ⅲ3和Ⅳ2来说，更能通过基因检测获得患病情况，目前行家系成员验证，采用第一代测序费用较低，患者及家属出于对疾病的恐惧，不愿意配合，期待国内立法保护未成年人的权益，使年轻患者更早得到有效的诊治。有时候我们常常很难从MEN2A这一类型中区分FMTC，争议的焦点在于我们过早的分类导致对于嗜铬细胞瘤的错误确认[12]。有文献显示MEN2A患者出现临床明显嗜铬细胞瘤的外显率大约为1/3[13]。但是也有观点认为，随着时间推移，一些亚临床的肿瘤和肾上腺增生最终发展成为嗜铬细胞瘤[14]。嗜铬细胞瘤的外显率跟年龄相关，有文献报道，所有RET634突变位点改变类型的携带者在存活至80岁时有95.2%的比例罹患一侧或双侧嗜铬细胞瘤[9]。该家系中2例患者（1例35岁，1例65岁，RET基因检测均提示为p.Cys634Tyr突变）双侧肾上腺增强CT检查仅提示单侧肾上腺内支增粗。检查24 h尿儿茶酚胺及血皮质醇节律均提示正常。目前罹患嗜铬细胞瘤的外显率为零。未来某一时间RET634位点突变的患病或携带成员未来几乎可能会罹患嗜铬细胞瘤，因而定期检查血尿儿茶酚胺，必要时行彩超和肾上腺CT很有必要。甲状旁腺功能亢进作为MEN2A另一特征临床表现，文献提示：所有RET基因突变634位点的携带者都存在一定的罹患甲状旁腺功能亢进风险[15]，RET基因p.Cys634Tyr突变的外显率约为17.5%[15]，而且与年龄呈一定的相关性[13]，手术治疗可能影响甲状旁腺功能亢进的外显率[15]。Ⅱ2患者术前甲状旁腺激素为175.24 pg/mL，术中切除的甲状腺腺体内发现1枚甲状旁腺，病理提示：甲状旁腺增生。术后随访甲状旁腺激素正常。Ⅲ1患者术后甲状旁腺激素长期处于较低水平，存在术中甲状旁腺功能损伤可能，但患者四肢麻木等低钙症状很少见，可能剩余的甲状旁腺存在增生可能，一定程度得到了代偿。结合资料我们把该家系归属于FMTC/MEN2A这种类型。
PET/CT常用于恶性肿瘤的诊断、分期、疗效评估和复发转移的监测。在本例患者行全身评估时，应用PET/CT检查可意外发现甲状腺髓样癌[2]。而在甲状腺髓样癌的初始诊断中，不推荐使用PET/CT检查，而常用于术后病情监测，且当血清学肿瘤标志物倍增时间 <1年时，推荐行PET/CT检测用于评估病情复发、转移情况[16]；特别在降钙素>150 pg/nL，18F-DOPA-PET/CT的对于甲状腺髓样癌病灶定位的敏感性达到83%[17]。
对于进展或者复发转移的甲状腺髓样癌患者，在局部手术干预无法取得效果时，可以考虑使用靶向药物治疗，能使患者获得较好的生活质量[18]；一线推荐考虑卡博替尼或凡德他尼[18]。家系内Ⅱ2成员考虑甲状腺髓样癌复发伴双肺转移，存在靶向治疗指征，由于卡博替尼和凡德他尼尚未在国内上市，药物的可取得性存在困难且价格昂贵。索拉非尼在治疗进展期转移性MTC的耐受性良好，并且在患者中获得了疾病控制和持久的临床益处[19]。索拉菲尼，已在我国上市，因其作用机制和疗效仅作一线卡博替尼或凡德他尼治疗失败后为二线用药[18-19]。在国内，国产的酪氨酸激酶抑制剂靶向血管内皮生长因子受体阿帕替尼（apatinib）在晚期甲状腺髓样癌的治疗中取得了一定的疗效，患者获得部分缓解，且价格相对其他靶向药物便宜，也是一种可以值得的尝试。
综上所述，本文发现1例因CEA异常升高，意外确诊甲状腺髓样癌的患者，进一步发现RET原癌基因P.Cys634Tyr突变。并对该家系两名患者施行了甲状腺全切除术+双侧颈部中央区淋巴结清扫术，综合临床表现归属为FMTC/MEN2A这一类型，未来是否会出现嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进的表现，需待进一步随访验证。
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（收稿日期：2018-01-09 本文編辑：任 念）