巨幼细胞性贫血(megaloblastie anemia，MA)主要系体内缺乏叶酸和(或)维生素B12(VitB12)引起的脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的贫血，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。其特点为骨髓细胞呈典型的“巨幼变”，该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。可累及红系、粒系和巨核系细胞，严重者可表现为全血细胞减少。随着人们文化及生活水平的不断提高，婴幼儿、青少年及妊娠期妇女的MA发病率有所下降，但老年人因叶酸、VitB12，缺乏引起MA的发病率有增加趋势。本文就MA的发病原因及防治作一综述。
1 病因
叶酸与VitB12都是DNA合成中的重要辅酶，若缺乏会使DNA合成障碍，从而导致细胞核与细胞质发育不同步，出现巨型红细胞的改变。引起MA的病因主要为叶酸缺乏或VitB12缺乏，以及叶酸与VitB12同时缺乏。
1.1 叶酸的代谢及缺乏原因
1.1.1 叶酸的代谢 叶酸(folic acid)又名蝶酰谷氨酸，由蝶啶、对氨苯甲酸及L－谷氨酸三者结合形成，属维生素B族。叶酸广泛存在于植物、动物性食物中，特别富含于新鲜的水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸是含有2～7个谷氨酸的多聚谷氨酸型叶酸，经长时间烹调、煮沸，其中的叶酸可损失50％～90％。人体每日正常需要量为50～200ug。食物中的叶酸主要在十二指肠及近端空肠被吸收，吸收方式主要是主动吸收，也有被动弥散吸收。肠道粘膜上皮细胞刷状缘的解聚酶将多聚谷氨酸型叶酸转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠粘膜上皮细胞，再经叶酸还原酶催化及尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAD—PH)作用还原为二氢叶酸(FH2)和四氢叶酸(FH4)，后者再转变为生理活性的N5一甲基四氢叶酸(N5－FH4).经门静脉人肝脏。其中一部分N5－FH4经胆汁排泄到小肠后重新被吸收，即叶酸的肠肝循环。血浆中N5－FH4与白蛋白结合运输到体内各处组织细胞，经叶酸受体进入细胞内。在细胞内.经VitB12：依赖性甲硫氨酸合成酶作用，N5－FH4转变为FH4，一方面为DNA合成提供一碳单位，另一方面FH4经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内各种酶反应的辅酶。叶酸在人体内储存量约为5～20 mg，其中近1／2在肝脏。叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排泄量约为2～5ug。国外文献报道皮肤深色色素沉着可以保护光敏维生素的光解，比如叶酸；试管内的血浆暴露在模拟的强阳光下1h可引起30％～50％叶酸盐丢失，深色皮肤可减少紫外线对叶酸和其他光敏营养素的光解作用。
1.1.2 叶酸缺乏的原因叶酸摄入量减少的主要原因是食物烹调时间过长或温度过高，使叶酸破坏。其次是偏食，进食的蔬菜类、肉类、蛋类较少，多见于不发达地区，主要与当地的地理环境和不良饮食习惯有关，一些偏远山区食物中缺乏新鲜蔬菜，可引起叶酸缺乏导致MA。叶酸缺乏亦可发生于超高营养疗法或接受血液透析者，因为叶酸可自透析液中丢失。长期酗酒者亦易出现叶酸缺乏，酒精可迅速降低血清叶酸水平，对处于早期的MA可加速其病情进展。酗酒者叶酸缺乏发生的速度较快，因其除可抑制叶酸吸收外，还会增加叶酸的排出。酒精还可引起急性骨髓抑制，以致网织红细胞、血小板、粒细胞水平下降，即便给予大剂量叶酸，上述改变亦会出现。叶酸需要量增加多见于婴幼儿、青少年儿童、妊娠和哺乳妇女，需要量增加而补充量不足引起叶酸缺乏。妊娠期妇女对叶酸的需求量增加5～10倍，如存在其他因素，如多胎、不良饮食、感染，并存溶血性贫血，或服用抗惊厥药物.会进一步导致需要量增加。哺乳亦会加重叶酸缺乏。还有一些人患有甲状腺功能亢进、长期感染、恶性肿瘤、慢性剥脱性皮炎等，叶酸的需要量增加。患有腹泻、小肠炎症、肿瘤等，以及服用某些药物如乙醇、抗癫痫药物、柳氮磺胺吡啶等可抑制叶酸的吸收。有专家认为抗菌药物、化疗药也可使叶酸的吸收减少。因吸收不良而致的叶酸缺乏可发生于热带和非热带口炎性腹泻患者。女性口服避孕药可影响叶酸的代谢使血清和红细胞中的叶酸含量轻度降低，但其降低的水平是不能被忽视的，故建议口服避孕药的女性在准备受孕前先补足血清叶酸的含量。长期服用抗核苷酸合成的药物，如甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、氨基蝶呤、乙胺嘧啶等可干扰叶酸利用。另外，一些先天性酶缺陷，如甲基FH4转移酶，N5、N10－甲烯基FH4还原酶，FH2还原酶和亚氨甲基转移酶可影响叶酸的利用。
1.2 VitB12的代谢及缺乏原因
1.2.1 VitB12的代谢VitBn又名氰钴胺，亦属水溶性B族维生素。VitB12在血液的主要形式是甲基钴胺.以5－脱氧腺苷钴胺素形式存在于肝脏及其他组织内。人体VitB12，主要来源于动物的肝脏、肾、心、肌肉组织及蛋类、乳制品中。食物中的VitB12在胃中先与R蛋白结合，经胃液中的胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃粘膜壁细胞合成的R蛋白结合成R－维生素B12复合物(R—B12)，到十二指肠后，在胰蛋白酶的参与下，R蛋白被降解，两分子VitB12又与胃壁细胞分泌的内因子(IF)结合成VitB12－IF复合体，IF保护VitB12不受胃肠道分泌液破坏，在回肠末端与该处肠粘膜上皮细胞刷状缘的IF－B12受体结合并进入肠上皮细胞，由转钴蛋白Ⅱ转运到各组织，大部分贮存在肝细胞内。有研究认为，VitB12的羟基化物形式在高半胱氨酸和甲基丙二酸的代谢过程中起重要作用，由高半胱氨酸到蛋氨酸的转变需要VitB12和叶酸作为辅助因子，然而，在细胞内与氧化磷酸化有关的由甲基丙二酰辅酶A，到琥珀酰辅酶A的酶的代谢，仅需要VitB12参与，这些代谢产物可以提供关于VitB12和叶酸含量的早期信息，测定其在血中的含量对MA有诊断意义，也可被用于区分叶酸缺乏或VitB12缺乏，因为许多叶酸缺乏的病人有正常的甲基丙二酸或是轻度升高。VitB12还参与神经组织的代谢，缺乏可造成神经髓鞘合成障碍，从而导致脱髓鞘病变.轴突变性，最后可导致神经原细胞死亡。成人体内储存约
有2～5 mg的VitBn，每天需要量仅为1ug。VitB12主要经粪便、尿排出体外。在泪液、唾液及乳汁中也会有少量VitB12排出，少量VitBt12亦由胆汁排出，其中2／3由内因子自肠中再吸收。故除非是绝对的素食者或VitB12吸收障碍者，一般不容易发生VitB12缺乏症。
1.2.2 VitB12缺乏的原因完全素食者或生活条件差的地区居民，维生素B12摄入量少导致缺乏，常需较长时间才出现VitB12缺乏的临床表现。素食者母亲母乳喂养的婴儿亦可出现VitB12缺乏。还有一些患者因宗教信仰而长期禁食肉类、蛋类、奶类，因此长期素食者易发生VitB12缺乏。老年人MA的病因分析中，多认为不良的饮食习惯、脱牙、嗅觉和味觉障碍、食欲减退、消化道细胞萎缩、多种消化酶分泌减少、肠蠕动功能差，影响叶酸、VitB12的摄入和吸收，导致老年人MA的发生。还有一些老年人因患有冠心病、高血压、高脂血症等而不敢进食肉蛋类，长时间可致MA。多种因素可致VitB12吸收障碍，如IF缺乏、胃酸和胃蛋白酶缺乏、胰蛋白酶缺乏、肠道疾病、肠道寄生虫，以及药物、肿瘤放疗损伤回肠粘膜等。壁细胞分泌IF，而IF具VitB12吸收的基本条件，在缺乏内因子情况下患者几年内就会发展为VitB12缺乏症。幽门螺杆菌感染后，能导致胃粘膜上皮细胞损伤、变性、渗出及上皮细胞脱落，细菌还能分泌毒素渗入胃粘膜，中性粒细胞浸润，形成胃粘膜炎症，引起胃上皮细胞核异质或非典型增生。胃壁细胞分泌IF减少，IF与VitB12结合成复合物(IF—B12)减少，VitB12吸收减少，发生MA12。慢性肠道疾病也是常见病因，如慢性十二指肠疾患。因为cubilin或anmionless基因变异的遗传性内因子缺乏所致的肠内VitB12吸收不良，可导致青少年MA的发生。另外一个VitB12缺乏的原因是胃切除、盲袢狭窄或低动力(如淀粉样变性)状态等原因引起的小肠内容物淤滞，末端回肠疾病或末端回肠切除，由于定殖于病变小肠的细菌先于小肠粘膜吸收之前摄人VitB12引起吸收障碍。先天性钴胺素传递蛋白II缺乏引起VitB12输送障碍，可引起严重的婴儿MA，但大剂量的VitB12治疗可完全纠正，此病如不能及时诊断将会发生不可逆的神经并发症；麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶作用引起急性巨幼细胞性贫血。
2 防治
以往文献报道.MA中叶酸缺乏者占90％，以妊娠妇女和婴幼儿多见，尤其是三胎以上的多胎妊娠妇女。目前老年人发病有增高趋势。老年人MA易合并缺铁性贫血，故考虑老年人的贫血多与营养不良有关。老年人消化功能减退。即使无贫血，也有相当比例存在维生素A、VitB12或叶酸等不足。日常生活中多食绿色蔬菜、新鲜水果和动物蛋白质，对食物进行合理的搭配，防止偏食，可预防MA发生。Minot等认为对于恶性贫血，给予特殊的饮食对治疗效果有很大的促进，比如每日进食120 g瘦肉，至少300 g新鲜蔬菜，以及不少于250～500 g水果。同时改进烹调方法，勿将蔬菜烹煮时间过长；对长期素食及有胃肠道疾病者，应定时补充叶酸和VitB12；妊娠妇女可口服小剂量叶酸和VitB12以防止本病发生；老年人的食物可加工成菜丁、肉泥等以利于消化吸收。对妊娠妇女、接受透析者及长期服用甲氨蝶呤等药物的患者可预防性服用叶酸；对于恶性贫血、胃切除、先天性IF缺乏者，预防性给予VitB12可预防MA发生。
对于因胃肠道疾病或免疫系统疾病继发的MA，应积极治疗原发病，同时补充缺乏的叶酸和VitB12。一般用法为叶酸片10 mg，每日3次，同时肌内注射VitB12 1 ing，每周3次，用至贫血症状完全消失。网织红细胞于用药4～6 d开始上升，第7～10天达高峰，随之血红蛋白上升，约1～2个月恢复正常。若有神经系统表现，VitB12治疗维持半年到1年。国外一些学者认为对于补充VitB12口服给药和肠外给药疗效是相等的。对饮食性VitB12缺乏者和无法进行肌内注射者(如血友病)应口服补充VitB12。VitB12摄入不足引起的贫血，口服VitB12开始剂量为1000～2000 ug/d，用1个月后，125～500ug/d，直到血红蛋白恢复正常，被认为是一种安全有效的方法。另可肌内注射羟钴胺(VitB12a)100ug，1～3个月.该药在组织中存留时间长，不需频繁注射，痛苦小。恶性贫血、胃切除者及先天性IF缺限者需终身维持治疗；VitB12缺乏者单用叶酸治疗是禁忌，因会加重神经系统损害。有人认为叶酸、VitB12治疗10～13 d后，血红蛋白有上升，平均红细胞体积降低，血液学的充分反映是在8周之内。除了存在营养不良性慢性疾病如剥脱性皮炎、溶血等，不提倡长期用叶酸。对于孕妇而言，极轻度叶酸缺乏亦会导致胎儿神经管闭合不良，故孕期应持续补充叶酸。
3 小结
巨幼细胞性贫血世界各地均常见，发病与环境、经济状况有关。多数患者因单纯的膳食习惯异常发病，膳食质量差及生理需要增加是引起叶酸和(或)VitB12缺乏的主要原因。因此，巨幼细胞性贫血是一种可以治愈同时更是可以预防的疾病。只要在广大民众中普及相关医学常识，增强他们的防病意识，并根据患者具体情况而采取上述预防措施，即可避免巨幼细胞性贫血的发生，使本病的发病率大幅度下降。