摘要：目的 评估复方阿嗪米特肠溶片与促动力剂联合使用对功能性消化不良（FD）患者症状和生活质量的影响。方法 随机、双盲、安慰剂对照临床试验。我院门诊就诊的208例符合罗马Ⅲ诊断标准的FD患者，随机分为复方阿嗪米特肠溶片+多潘立酮组（A组）和安慰剂+多潘立酮组（B组）进行治疗。复方阿嗪米特肠溶片2片/次，3次/d；多潘立酮10 mg/次，3次/天，疗程均为4周。测定治疗前后改良消化不良严重程度评估（mSODA）分数的改变值，并记算有效率。结果 mSODA各项评分：（1）腹胀痛严重度评分，A组治疗前后改变值为-12.35±5.48，B组为-10.52±4.65（P=0.009）；（2）非腹胀痛症状评分改变值，A组为-5.75±3.31，B组为-4.86±2.65（P=0.033）；（3）生活满意度评分改变值，A组为7.09±3.78，B组为5.62±3.54（P=0.004）。A组的治疗总有效率89.2%，B组为76.4%，A组显著高于B组（P=0.015）。两组均无严重不良事件发生。结论 复方阿嗪米特肠溶片与促动力剂联合使用较单用促动力剂可更有效缓解FD患者各种消化不良症状，并显著改善生活质量。
关键词：胰酶；多潘立酮；消化不良；随机对照试验；阿嗪米特
中图分类号：R961 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2013）03-0-03
目前，对于大多数功能性消化不良（functional dyspepsia， FD）患者的治疗措施一般都是对症治疗，即基于患者最主要的症状给予促胃肠动力药或抑酸剂，但总体来说单一治疗效果并不理想。近年来，消化酶的治疗作用逐渐被人们所重视，有研究表明，外源性胰酶除了本身的化学性消化作用以外，还可通过调节胃肠激素间接地改善内脏敏感性和胃肠动力，从而更为全面地缓解消化不良症状。本研究旨在评估消化酶制剂与促动力剂联合使用对于FD患者症状和生活质量的影响。
1 对象与方法
1.1 研究对象
入选标准：选取2009年5月至2010年2月在我院门诊就诊的18-65岁患者。FD的诊断标准采用罗马Ⅲ标准（2006），包括餐后饱胀不适、早饱、上腹痛、上腹烧灼感等症状，上述症状至少存在6个月，并且后3个月符合诊断标准；经过胃镜、腹部B超或者上消化系造影及肝、胆、胰等相关检查，排除器质性、系统性及代谢性疾病。所有受试者均签署了知情同意书。
排除标准：1个月内的上消化道内镜结果显示有食管炎、消化性溃疡或消化道肿瘤；正在服用非甾体消炎药（NSAIDs）；2周内13C尿素呼气试验显示幽门螺杆菌阳性；偶发的烧心症状伴心电图异常；患炎症性肠病；严重肝、肾、心血管、血液系统疾病和恶性肿瘤；酗酒、药物滥用及精神疾病史；妊娠期或哺乳期妇女及计划在研究期内怀孕的妇女。
1.2 研究方法
试验方法：随机、双盲、安慰剂对照的临床研究设计。筛选合格的受试者按就诊先后顺序依次编号，以随机数字表上对应数字的单双数分为复方阿嗪米特肠溶片+多潘立酮组（A组）和安慰剂+多潘立酮组（B组）。双盲药品由扬州一洋制药公司提供，为两类封闭的药盒，其中一类为复方阿嗪米特肠溶片（商品名“泌特”）；另一类为安慰剂，其外观、大小、色泽均与复方阿嗪米特肠溶片相同。按分类为药盒编号并作盲底保存，实验中记录药盒编号与患者编号的对应关系，复方阿嗪米特肠溶片或安慰剂的服用方法为2片/次，3次/天，餐后口服；同时所有患者给予多潘立酮（商品名“吗丁啉”，西安杨森制药有限公司）10mg/次，3次/d，饭前30min口服。疗程均为4周。临床试验结束后总结结果时揭盲。
依从性及安全性评估：每周门诊复诊时收集患者服药的包装盒，实际服用量在规定剂量的80%-120%范围为依从性良好。收集整个实验过程中发生的所有不良事件。在治疗开始前及治疗第4周末分别进行常规实验室检查，包括血常规、肝肾功能、心电图等。
统计学方法：采用SPSS统计软件进行分析。分析意向性治疗（ITT）人群中的主要疗效指标及次要疗效指标。对计量资料进行描述性统计，包括观察病例数、均值、标准差等。组间mSODA评分的比较采用独立样本t检验（双尾）；有效率比较采用χ2检验；针对安全性指标，采用描述性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
5 讨论
FD的发病机制非常复杂，与胃肠动力障碍、内脏敏感性异常、精神因素及感染、免疫等因素有关。胃肠动力障碍曾被认为发挥着最重要的作用，因此调节胃肠动力是临床上最常用的FD治疗手段。而实际上，机体最终表现出来的胃肠动力依赖于神经、肌肉和胃肠激素等多种因素的共同调节。但现有促动力剂的机制主要是通过神经调节，这也许可以解释为什么其相对于安慰剂的总获益仅为15%，也提示在很多情况下需要促动力剂和其他消化不良治疗药物联合使用以达到最佳效果。
复方消化酶制剂能够有效地补充化学性消化所需要的各种消化酶，其治疗消化不良的有效性已经得到众多研究的验证，尤其是对于促动力剂治疗效果不佳的化学性消化不良患者，复方消化酶的有效率可以高达92.5%以上。然而有趣的是，对于非器质性的FD患者（这些患者不一定存在明显的消化酶缺乏），复方消化酶与促动力剂联用仍然表现出了比单用促动力剂更为显著的疗效。还有研究表明，即使胰腺功能完全正常的健康受试者，外源性补充胰酶也可以明显地缓解高脂饮食后出现的胃胀、腹胀、产气过多等消化不良症状。依此可以推测，消化酶具有一些未被阐明的作用机制。
消化酶和胃肠动力之间的联系一直有学者关注。早在1982年，Andersen等就发现，所有消化不良患者中有35%存在胰酶缺乏，而且其中一半的人先前根本没有胰腺疾病史。以FD患者为对象的研究也揭示出，轻度的胰酶外分泌不足在FD的发生中扮有重要角色。胃电图研究显示，胰酶缺乏者的餐后胃肌收缩强度增加量显著低于正常人。另一项研究发现，胰酶缺乏患者的胃窦-十二指肠排空时间较正常人延长，而消化间期移行性复合运动（IMMC）周期明显缩短。这些证据都提示，胰酶缺乏患者存在胃肠动力障碍，或者说很多胃肠动力障碍的情况是继发于胰酶不足的。
如何解释胰酶外分泌量对胃肠动力的这种显著影响？目前的观点主要还是着眼于胰酶对胃肠激素的调节。在整个消化过程中，胃肠激素处于联接精神因素、食欲、胃肠敏感性和胃肠动力的中心环节。已知对胃肠动力最重要的胃肠激素包括胆囊收缩素（CCK）、酪酪肽（PYY）、胃促生长素（Ghrelin）等，其中CCK和PYY是FD发生机制中的重要负性调节因子，作用为降低食欲、抑制胃排空；Ghrelin（又称“饥饿素”）则是增加食欲、促进胃动力的主要胃肠激素。胰酶和这些激素之间存在密切的反馈调节，研究表明，外源性补充胰酶能够显著降低血清CCK和PYY的浓度，从而使患者的胃肠动力障碍得到明显改善。
复方阿嗪米特肠溶片含有阿嗪米特、胰酶、纤维素酶和二甲基硅油等4种成分。阿嗪米特是一种强效促进胆汁分泌的药物，还能增加胰酶的分泌量；胰酶包括淀粉酶、蛋白酶和脂肪