[摘要] 在药品上市后开展药物警戒活动成为世界各国药品监管机构最重要的工作之一。当前，药物警戒在中国日益受到政府、医药界和公众的重视。为了支持高质量的药物流行病学研究，并激励有益于患者和公众医疗健康的创新，欧盟药品管理局组织欧盟药物流行病学和药物警戒网络中心制定了《药物流行病学研究方法学标准指导手册》，作为欧盟药物警戒工作方法学的标准参考文件。该指导手册重点是从科学的角度提供方法学指导，对开展药物流行病学的法律背景和伦理要求、研究方案的一般考虑、研究问题的确立、数据采集方法、研究设计方法、统计和流行病学分析计划、质量控制和质量保证、不良事件的报告、信息交流等相关内容提出了方法学方面的具体指导性建议。该文拟对该指导手册的主要内容进行介绍，以期为我国的药物警戒工作提供相关的技术和方法学参考。
[关键词] 欧盟；药物流行病学；药物警戒；方法学标准
众所周知，在药品上市后开展药物警戒活动是非常必要的，成为世界各国药品监管机构的重要工作之一。当前，药物警戒在中国日益受到政府、医药界和公众的重视，尤其是中药注射剂的安全性问题已经成为业界关注的热点[1]。自2012年7月起，欧盟开始实施新的药物警戒法规[2-3]。欧盟药品管理局（European medicines agency，EMA）在颁布《药物警戒实践指南》（guideline on good pharmacovigilance practices，GVP）[4]的同时，组织欧盟药物流行病学和药物警戒网络中心（the European network of centres for pharmacoepidemiology and pharmacovigilance，ENCePP）制定了《药物流行病学研究方法学标准指导手册》（guide on methodological standards in pharmacoepidemiology，下文简称《指导手册》）[5]，作为欧盟药物警戒方法的标准参考文件，旨在支持高质量的药物流行病学研究，并激励有益于患者和公众医疗健康的创新。
该《指导手册》对开展药物流行病学研究提出了诸多方面的方法学指导建议，诸如法律背景和伦理要求、研究方案的一般考虑、研究问题的确立、数据采集方法、研究设计方法、统计和流行病学分析计划、质量控制和质量保证、不良事件的报告、信息交流等相关内容。对于每个主题，在简要介绍基本背景后直接以电子链接方式提供重要指南、文章和专著中的国际认可的建议和关键要点。该《指导手册》重点是从科学研究的角度提供方法学指导，而不是法律监管指南。本文拟对该《指导手册》的主要内容进行介绍，以期对我国的药物警戒工作提供相关的技术和方法参考。
1 法律背景和伦理要求
欧盟和各国法律上任何有关数据领域问题（如数据访问、数据链接和知情同意）的关键在于人权和保密责任。虽然不同的数据管理机构在数据知情之前需要获得同意方面有不同的要求，但是这些要求符合实际研究所遵循的欧盟和各国的法律和指南。这包括正在开展的跨国研究，可能涉及数据或信息的传输等情况。除了满足这些法规要求，研究还需要符合科学研究和伦理审查的原则。
1.1 法规制度
自2012年7月以来，新的药物警戒法已在欧盟实施，即（EU）1235/2010法规和2010/84/EU指令。这项立法包括监管部门要求药品生产企业开展上市后安全性研究（post-authorisation safety studies，PASS）作为批准上市的条件之一。该法规还规定药品生产企业应按照监管部门的标准提交研究方案、进度报告和最终的研究报告。《药物警戒实践指南》模块八“上市后安全性研究”（module VIII：post-authorisation safety studies，以下简称“模块八”）提供了药品生产企业自愿或根据义务计划、实施和报告PASS的实施步骤和一般性指导。
1.2 ENCePP行为守则
ENCePP行为守则（the ENCePP code of conduct）的目的是促进药物流行病学和药物警戒研究中的科学独立性，旨在为研究者-研究资助者的关系和透明度的最佳实践提供一套规则和原则。应用透明性和科学独立性的原则，守则旨在加强公众、研究人员和监管机构在药物流行病学研究的完整性和价值方面的信任。为此，守则尤为强调涉及研究的计划、实施和报告等关键领域。其核心思想是通过对临床研究进行先注册后实施的要求，使得研究者不论研究结果为阴性或阳性，均有义务如实公布研究结果。
1.3 审查和审批
设计一项药物流行病学和药物警戒研究的方法标准可以详参ENCePP研究方案清单（ENCePP checklist for study protocols）[6]。许多研究机构（包括那些自有或托管的数据库）设立科学审查委员会，以确保研究符合科学的标准。一些国家的主管部门也有自己注册/批准研究的审查委员会。此外，邀请专家评审研究结果、方案和任何出版物和/或信息交流是很好的做法。因此，强调科学委员会在研究管理中的作用也是特别重要的。
1.4 伦理要求、患者隐私和数据保护
在欧盟开展研究，需要遵循《赫尔辛基宣言》和在欧盟议会和理事会发布的第95/46/EC指令和（EC）45/2001法规中关于个人数据和隐私保护的规定。对于干预性研究，有相应的临床试验指令（指令2001/20/EC）要求遵循。而对于上市后临床研究，由于涉及上市医药产品，欧盟和各国也有相关法规适用，如上文提及的GVP指南“模块八”中的规定。临床试验的开展也应遵循良好的临床实践指南（guidelines for GCP，指令2005/28/EC）[7]。