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摘 要 通过对不同类型药品上市许可持有人的问卷调查和现场调研，分析药品研发机构持有人、集团公司持有人、药品生产企业持有人的特点，对不同类型MAH持有人监管重点进行分析，为建立MAH持有人监管制度提供参考。
关键词 药品上市许可持有人 药品研发机构 药品集团公司 药品生产企业 上市后监管重点
中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）15-0064-04
Characteristics and key-point of post-marketing supervision analysis of different types of marketing authorization holder
ZHU Jiaxian*， SHI Lyuyan， YU Jianing， ZHANG Chuang， ZHUANSUN Yan**（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）
ABSTRACT The characteristics of marketing authorization holders （MAH） of different types were analyzed based on the questionnaire investigation and field investigation， and the key-point of post-marketing supervision of different types of MAH was identified so as to provide reference for the establishment of MAH supervision system.
KEy WORDS marketing authorization holder； drug research and development institutions； pharmaceutical group； pharmaceutical production enterprises； risk of post-marketing supervision
随着我国药品上市许可持有人（marketing authorization holder， MAH）制度试点工作的不断推进，上海市已获批9个MAH试点品种，其中2家企业作为集团上市许可持有人获批、2家企业作为新药研发机构上市许可持有人获批、1家企业作为仿制药研发机构药品上市许可持有人获批、1家企业作为药品生产企业整体搬迁药品上市许可持有人获批。
随着MAH试点品种的陆续获批和上市销售，MAH试点品种的上市后监管压力持续上升，但与MAH制度相关的配套管理制度仍需完善。本文结合不同类型持有人的问卷调研和现场调研结果，从持有人药品生产质量管理能力、药品上市放行经验，药品上市后质量风险监测等不同角度，分析不同持有人的特点和监管重点，为完善MAH持有人监管制度提供参考。
1 不同类型MAH持有人调查研究
为加强持有人监管力度，不断推进和落实MAH试点工作，上海药品审评核查中心一方面选取MAH试点制度推进较快的上海市、江苏省、浙江省、广东省的部分MAH试点申请人开展问卷调研，另一方面选取上海市已获批的研发机构类、集团公司类、药品生产企业类持有人进行现场调研。本次问卷调研共发放问卷50份，收回有效问卷49份，其中上海市收回30份、江苏省收回10份、浙江省收回8份，广东省收回1份。调研对象涵盖了药品研发机构类、集团公司类、药品生产企业类持有人和申请人，调研内容以持有人类型、试点品种申报及获批情况、委托生产和销售的模式、持有人组织机构设置和质量管理体系建立、持有人履行责任和义务、持有人与受托生产企业的职责划分和质量协议执行情况等方面为主，本次调研收集的信息基本能反应我国MAH试点阶段持有人的基本情况。
1.1 调研范围内MAH试点申请人及申请品种情况
目前10个试点省（市）中MAH试点均取得了阶段性成果，如：截至2018年底，上海共有45家MAH试点申请人，已获批9个试点品种；广东省公开信息显示，有39家企业共931个品规获批成为持有人[1]；江苏省公布的信息显示，已受理MAH试点申请217项，其中药物研究机构申报53项[2]；浙江省發布的信息显示，截至2019年1月，该省共申报持有人310个品种，其中药品生产企业占申报主体的75%、研发机构占申报主体的25%，目前除3家药品研发机构获批外，还有整体搬迁类、集团持有类等MAH试点形式获批[3]。
1.2 持有人类型
调研结果显示，目前试点阶段的MAH持有人类型主要为药品生产企业、药品研发机构、集团公司。在49家接受调研持有人中，药品生产企业占53%，药品研发机构占37%，集团公司占10%，调研范围内暂无科研人员申报MAH试点。对于目前调研范围内4个省（市）能查询到相关信息的已获批品种（表1）对应的15个MAH持有人中，药品生产企业占40%，药品研发机构占33%，集团公司占27%。
1.3 持有人委托生产和销售的模式
调研结果显示，接受问卷调研的持有人中人自行生产的占39%，进行委托生产的占61%，其中试点范围内省内委托生产的占34%，跨省委托的占27%，跨省委托企业主要集中在江苏和浙江两个医药大省。MAH委托销售情况下，持有人自行销售的占65%，委托销售的占23%，其他（暂未确定销售模式）占12%。
1.4 持有人建立质量管理组织机构情况
目前约80%的受调研持有人已建立一套覆盖MAH试点品种的质量管理体系，质量管理体系基本包含了对受托生产和销售商的监督机制、人员管理制度、物料和产品管理、生产管理制度、产品检验放行制度、不良反应监测制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等方面。但问卷调研结果显示，约50%的持有人暂未单独建立对受托生产和销售商的监督机制，约20%的持有人暂未单独
建立人员管理制度。
在组织机构设置层面，约70%的持有人（主要为药品生产企业持有人和集团公司持有人）沿用之前的企业组织机构，约30%的持有人（主要为药品研发机构持有人）针对MAH试点品种重新设立了组织机构，负责相关MAH试点品种的质量管理人员中10%为专人负责，20%为非专人负责。
根据现场调研情况，研发机构类持有人基本已建立各管理体系的组织机构，但在持有人整体组织机构层级涉及及各职能部门的职责划分方面仍需进一步梳理，体现在未能明确质量保证部、药物安全部等的职能关系，未能明确制定质量管理部门的职责范围等方面。
1.5 持有人承担责任与义务的困难
问卷调研结果显示，由于持有人自身组织机构设置及质量管理水平的差异，或在药品上市生产、流通、上市后监测环节的经验不足，在履行部分责任与义务时存在不同程度的困难，如对受托生产企业开展审计及监督管理、对药品流通过程中运输储存过程的质量风险把控、对不良反应监测及药物警戒工作的开展方面存在困难。
从持有人自身评估来看，约38%的持有人在试点政策理解、法规执行、内部责任落实、受托职责划分等方面仍存在一定程度或明显的困难。仍有约60%的持有人在MAH试点政策理解方面存在一定困难，约40%的持有人在与受托企业的职责划分和对受托企业的监督指导方面存在一定困难。
1.6 持有人在履行持有人责任和义务方面的自我评价
根据调研结果，药品生产企业类持有人均具有上市规模药品的生产管理和上市放行经验，但部分该类持有人仍缺乏上市规模药品的流通管理和药物警戒经验；部分集团公司类持有人具有上市规模药品的流通管理和药物警戒经验，但缺少直接对药品进行生产管理和上市放行的经验；研发机构类持有人一般均不具有上市规模药品的生产管理、上市放行、流通管理及药物警戒经验。调研结果显示，约68%以上的持有人认为自身的质量管理能力、风险防控能力和责任赔偿能力较强或适中，但同时也有约5%～10%的持有人认为在质量管理、风险防控和责任赔偿的能力很弱。
究其能力薄弱的原因，问卷调研结果显示最主要原因在于与受托方职责划分不清、责任落实存在盲区（占57.1%），其次为持有人团队中缺少专业的质量、生产、药物警戒人员（占38.1%）以及持有人对责任与义务理解有局限且责任落实有难度（占33.3%），同时也有部分原因为持有人法规基础薄弱不能有效监督受托方合规生产和销售（占14.3%）。
2 不同类型持有人特点分析
2.1 药品研发机构类持有人特点分析
根据问卷调研情况，药品研发机构类持有人建立的质量管理组织机构还需要进一步梳理，新建的组织机构和质量体系可能存在质量管理职责上的盲点。部分持有人团队中缺少有经验的质量、生产管理人员和专业的药物警戒人员，只能依靠制定完善的制度和流程来保证相关工作能顺利开展。
根据现场调研情况，部分药品研发机构类持有人缺乏产品生产上市经验，对GMP法规理解不足，导致对受托生产企业生产过程监控及现场审计的有效性偏低，在偏差管理、变更控制等方面的风险把控能力偏薄弱。
2.2 集团公司类持有人特点分析
对于集团持有类型的持有人，从对下属企业领导管理角色转换成持有人的身份，可能会面临质量管理体系设立不到位，专业质量管理人员配备不全面，与受托企业质量管理职责划分不清晰等方面的挑战。
根据现场调研情况，集团公司类持有人若不通过建立专门的质量管理部门及配备专业的质量管理人员来保证与受托生产子公司的质量体系有效衔接并参与其生产过程中的偏差和变更管理，则容易使履行持有人责任与义务流于表面。
2.3 药品生产企业类持有人特点分析
根据现场调研的情况，药品生产企业类持有人在药物警戒、上市后安全监测、应急处置等方面还需要从专业人员配备、质量管理机构设置等方面层层落实。
根据问卷调研的情况，药品生产企业类持有人除自行生产外，因整体搬迁或兼并的原因也存在委托生产的情况，甚至委托多个受托生产企业同时生产试点药品的可能，持有人应保证不同产地药品处方和工艺一致性、质量和疗效的一致性。如委托生产的是与本身生产范围不一致的试点品种，则持有人对受托生产企业质量管理方面的有效监控可能存在挑战。
3 不同类型药品上市许可持有人监管重点的探讨
3.1 组织机构与人员设置
对于新建组织机构为主的药品研发机构类持有人，首先应关注质量管理部门在企业中的组织层级，开展试点品种的质量管理需要企业高层给予各方面的资源支持及其他职能部门的大力配合，若试点品种的质量管理部门在组织机构中层级偏低，在上后市过程中落实持有人的主体责任、推进试点品种的质量管理将会存在诸多障碍。同时也需要关注各职能部门的职责划分，是否存在落实持有人主体责任的真空地带以及执行试点品种全生命周期质量管理的盲区。
集团公司类持有人主要沿用之前的企业组织机构，若MAH试点品种质量管理负责人在企业组织机构中层级偏低，质量管理部门在落实持有人主体责任过程中可能存在无法协调多部门、无法动员相关人员推进工作的风险。因此，在监管过程中建议关注集团公司类持有人的组织机构及质量管理人员能否有效运行质量管理体系。
同时，建议监管过程中关注持有人组织机构中专业人员的数量及能力，如：质量、生產、药物警戒等专业人员的配备情况；上市放行人或者相关的团队是否具备药品生产、放行实践经验和对质量风险的识别、调查、评估的能力，是否能满足试点品种上市后不良反应监测与评价的要求。
3.2 生产和经营质量管理体系建立
药品研发机构类持有人监管过程中建议关注质量管理体系包含内容是否完整，如质量管理体系能否实现对受托方的有效监督管理。集团公司类持有人主要委托子公司进行生产，应在原来对子公司审计的基础上加强持有人对受托方的监督管理制度，建议关注持有人质量体系与受托企业质量体系的有效衔接情况。同时建议关注不同类型持有人的经营质量管理体系建立情况。
3.3 药物安全体系的建立
在MAH试点品种上市后，持有人应主动承担药品监测与评价、药品召回等方面的责任，不论是哪一类型的持有人，监管过程中建议关注药物安全体系制度和流程，关注建立的不良反应监测制度和应急处置流程是否具有可操作性，如是否定期进行模拟以评价药物安全体系运行的有效性。
3.4 委托生产、经营监控体系及委托质量协议
采用委托生产、委托经营模式的持有人必须建立委托生产、委托经营监控体系，持有人和受托方之间必须签订委托生产经营质量协议，从而有效落实企业质量管控责任，同时其中委托质量协议需要进一步明确持有人与受托生产企业、受托销售企业的职责划分，并通过制定管理规程落实各自的职责与工作程序。监管过程中建议关注：①双方的沟通机制；②对受托生产企业偏差管理和变更控制的参与程度和批准流程；③对受托方的现场审计和现场监控制度；④上市放行前的审核机制；⑤委托质量协议的执行情况等。
3.5 风险保障措施
药品研发机构类持有人申报的MAH试点品种以优先审评创新药居多，集团公司类持有人和药品生产企业类持有人申报的MAH试点品种以补充申请为主。为了有效提升持有人的质量安全责任承担能力，监管过程中建议关注持有人建立的风险保障措施及风险救济模式，关注持有人与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同是否与MAH试点品种的药物安全风险相适应。
4 结语
本文通过调查研究的方式，总结药品研发机構类持有人、集团公司类持有人、药品生产企业类持有人的特点，结合上市后持有人监管风险，从组织机构与人员设置，生产和经营质量管理体系建立，药物安全体系的建立，委托生产、经营监控体系及委托质量协议，风险保障措施等方面提出了监管重点，为建立健全持有人监管制度提供参考。
参考文献
[1] 广东省药品监督管理局. 广东省局落实“十三五”药品安全规化任务2018年度工作计划实施情况监测报告[EB/OL]. [2019-05-01]. http：///publicfiles/ business/htmlfiles/gddaxxgk/1.3.1/201902/363173.htm.
[2] 江苏省人民政府. 深化药品器械审评审批制度改革鼓励创新工作新闻发布会[EB/OL]. [2019-05-01]. http：///art/2018/10/11/art_46548_127.html.
[3] 浙江省食品药品监督管理局. 浙江省3家药物研究机构获批药品上市许可持有人 [EB/OL]. （2019-02-02）[2019-05-01]. http：//zw.zjfda.gov.cn/info！detail.do？id=62038.