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[摘要] 临床药师积极参与1例中晚期肺腺癌并颈部淋巴结转移高龄患者的治疗。根据患者病理诊断结果、功能状态评分及心、肝、肾功能评估，参与制订的化疗方案为培美曲塞（第1天，500 mg/m2）+顺铂（第1～3天，25 mg/m2）。患者于化疗第3天出现腹泻以及白细胞报危急值伴发热，第7天出现急性肾功能衰竭，第8～10天血小板报危急值。临床药师协助医师在抗菌药物选择、不良反应应对上提供药物治疗措施，将不良反应的危害降到最低。本文首次报道该化疗方案在治疗短时间内发生急性肾衰竭合并Ⅳ度骨髓抑制的严重不良反应。临床药师应在工作中參与制订肿瘤患者的治疗方案，并规范临床医师对化疗药物及其辅助用药的使用，减少因用药不规范产生的不良反应。
[关键词] 不良反应；培美曲塞；顺铂；肺癌；急性肾功能衰竭；Ⅳ度骨髓抑制
[中图分类号] R734.2；R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（b）-0170-05
Analysis on the adverse drug reactions and pharmaceutical care for one case of lung cancer patient with acute kidney failure and Ⅳ degree bone marrow depression caused by Pemetrexed plus Cisplatin
SHI Rui1 WANG Baoxin2 LI Li1 LU Dandan1 PAN Dan1 ZOU Qinghua2 ZHAO Kexin1
1.Department of Pharmacy， China National Petroleum Corporation Central Hospital， Hebei Province， Langfang 065000， China； 2.Department of Tumor， China National Petroleum Corporation Central Hospital， Hebei Province， Langfang 065000， China
[Abstract] Clinical pharmacists carried on the treatment for an elderly patient with advanced lung adenocarcinoma and developed in lymph node of neck. According to the results of pathologic diagnosis， performance status scores， function of cardiac， hepatic and kidney， the assigned chemotherapy plan was Pemetrexed （500 mg/m2， d1） + Cisplatin （25 mg/m2， d2-4）. The diarrhea and critical value of white blood count combined with fever， acute kidney failure and the critical value of platelet happened respectively at the third， seventh day and eighth to tenth day after chemotherapy. Clinical pharmacists assisted on choosing the antimicrobial agents for preventing infection and dealing with the adverse drug reactions， so as to decrease the danger of adverse reactions to the lowest. It is the first time to report that this chemotherapy can lead to acute kidney failure and Ⅳ degree bone marrow depression in 1 cure cycle. Making the treatment strategy for tumor patients and using regularly of chemotherapeutic drugs should be included in the clinical pharmacists" working plan， which will be helpful to reduce the adverse drug reactions caused by the haphazard drug treatment.
[Key words] Adverse drug reactions； Pemetrexed； Cisplatin； Lung cancer； Acute kidney failure； Ⅳ degree bone marrow depression
自1985年起，肺癌已成为全世界最常见的恶性肿瘤，在恶性肿瘤相关死亡原因中占第1位[1]。大约2/3的晚期非小细胞肺癌患者在诊断时已处于晚期（Ⅲb～Ⅳ期），失去手术机会，治疗手段以全身化疗为主[2]。多项临床报道显示培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌效果确切，且已成为一种应用较成熟的化疗方案[3-5]。美国FDA已将培美曲塞作为治疗晚期非小细胞肺癌的一线标准药物[6]。该化疗方案常见的不良反应为骨髓抑制和胃肠道不良反应，其次还包括肝损伤、乏力和皮疹等。本文临床药师结合临床实践，首次报道1例培美曲塞联合顺铂化疗1个周期后即出现急性肾衰竭合并Ⅳ度骨髓抑制严重不良反应案例，以期为临床治疗和合理用药提供参考。
1 病例资料
患者，男，77岁，主因发现左颈部肿物11 d，于2014年8月入院。患者双侧颈部不对称，左颈部胸锁乳突肌前缘隆起，表面皮肤无红肿，局部无破溃，可触及多个肿大淋巴结，质地较硬，固定，与周围组织相连，触之无疼痛。入院后查双肺CT示左上肺可见不规则形等密度影，大小约2.31 cm×2.91 cm，边界呈毛刺样改变，临近胸膜粘连，病灶周围可见肺纹理纠集，肺门影不大，纵隔内及左侧腋窝区可见多发肿大淋巴结影，未见明确融合。予颈部肿物穿刺，病理回报纤维组织及淋巴组织可见腺癌组织，免疫组化结果：AE1/AE3（+），CDX-2（-），CK20（-），CK5/6（-），CK7（+），P63（-），PSA（-），TTF-1（++），Vilin（+），Ki-67（+25%～50%）提示肺来源可能性大。诊断为肺癌并颈部淋巴结转移，分期为T1N3M0，Ⅲb期。卡氏评分90分，功能状态评分（PS）1分。患者体重60 kg，身高160 cm，体表面积1.6 m2，按照培美曲塞500 mg/m2，顺铂25 mg/m2给药计算[7]，化疗方案为培美曲塞800 mg，d1，顺铂40 mg，d1～3（PP方案）。患者自入院后血常规、电解质检查值见表1。化疗前心电图、血常规和肝肾功能评估正常。患者系第1次接受PP方案化疗，于化疗前5 d给予叶酸片5 mg，po，qd，直至给药后21 d；维生素B12注射液1 mg，肌内注射1次；在化疗前1 d、当天和后1 d给予地塞米松4 mg，po，bid。在化疗开始5 d，应用盐酸托烷司琼4 mg，ivgtt，qd，预防缓解患者出现呕吐，同时使用复方甘草酸单铵S160 mg，ivgtt，qd，保护肝脏治疗。在化疗前1 d输注600 mL 0.9%氯化钠注射液水化，应用顺铂3 d，每日输注1000 mL 0.9%氯化钠注射液水化，总体补液量不低于1350 mL左右，同时嘱患者多饮水，保证有足够的水化量，以减少顺铂的肾毒性。
化疗给药后第3天，患者出现腹泻，食欲较差，给予口服盐酸洛哌丁胺胶囊4 mg，po，以后2 mg/6 h止泻。化疗给药后第5天，体温38.9℃，复查血常规白细胞报危急值0.8×109/L，中性粒细胞数量0.44×109/L，临床补充诊断Ⅳ度骨髓抑制，粒细胞减少伴发热，查血培养，给予重组人粒细胞刺激因子注射液0.2 mg，ih，qd升白治疗；应用广谱抗菌药物头孢唑肟钠2.25 g，ivgtt，q8h预防感染。
化疗给药后第7天，体温37.0℃，白细胞5.44×109/L，中性粒细胞数量5.03×109/L，24 h尿量3000 mL，肾功能结果报肌酐236.3 μmol/L，尿素19.18 mmol/L。急请肾内科会诊，诊断为急性肾功能衰竭。予监测24 h尿量、电解质和肾功能（表1）。给予金水宝胶囊3粒，po，tid，调节肾功能，5%葡萄糖注射液500 mL，ivgtt，qd，补液治疗。临床医师考虑患者经头孢唑肟钠经验治疗后体温得到有效控制，血培养结果回报无细菌生长，暂停应用抗菌药物，以减少对肾脏损害。查超声膀胱尿潴留，留置尿管。嘱患者多饮水。取患者痰标本培养。
化疗第8～10天，患者体温在37.0～38.5℃波动，危急值回报血小板14×109/L，钾2.38 mmol/L。给予氯化钾2.0 g，ivgtt，qd，輸注血小板。听诊肺部湿啰音，不除外肺部感染。临床药师计算患者肌酐清除率为21.42 mL/min，属于中度肾损害。根据马丁代尔药物大典[8]规定，当肌酐清除率为10～50 mL/min时，单次给药剂量不变，给药间隔由q8h减至q12h。考虑患者在粒细胞缺乏伴发热的情况下出现肺部感染，同意医师提高抗菌药物治疗级别，应用美罗培南500 mg，ivgtt，q12h。化疗结束后第10天，痰培养结果回报痰中查见白色假丝酵母菌，患者体温在38.0℃波动，考虑患者应用广谱抗菌药物3 d，体温未得到有效控制，在粒细胞缺乏伴发热的情况下，患者真菌感染的风险极高，建议医师联合应用抗真菌药物预防真菌感染。伏立康唑口服与静脉用药的生物利用度相当，且口服能减少对肾脏功能的损害，因此选择伏立康唑100 mg，po，q12h，预防真菌感染。抗菌药物联合应用10 d，患者体温正常3 d，白细胞5.3×109/L，中性粒细胞3.41×109/L，考虑骨髓功能恢复，听诊肺音正常，停用抗菌药物。
2 讨论
2.1 化疗药物评价
培美曲塞是一种通过多靶点破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，从而阻断DNA和RNA合成，抑制细胞复制的新一代抗肿瘤药物，张妮等[9]的Meta分析研究认为晚期NSCLC患者中接受一线化疗的有70%～80%获益，而严重的不良反应少见，仅见1例致Ⅳ度骨髓抑制的严重不良反应[10]。本例患者仅1个周期化疗结束，即出现Ⅳ度骨髓抑制，有可能对此药有超敏反应，过高的免疫应答介导白细胞大量破坏产生不良反应。
顺铂为非特异性铂类抗肿瘤药，通过与肿瘤细胞DNA碱基结合，阻碍DNA复制，发挥抗肿瘤疗效。其最严重的不良反应为肾毒性和神经毒性，其次为消化道不良反应、骨髓抑制等[11]。其肾毒性多与剂量累积相关，具有可恢复性。本例患者首次应用顺铂即发生肾功能衰竭的现象临床少见。
临床药师对该例患者进行回顾性分析，化疗结束后，患者表现为严重腹泻，大量失去液体致肾血容量减少，致肾前性急性肾功能衰竭（肌酐236.3 μmol/L，尿素19.18 mmol/L）可能性大。本次化疗时将顺铂溶于500 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，连续输液3 d。同时给予每天不少于1300 mL的补液量。此给药方案与NCCN指南中要求将顺铂按照75 mg/m2与培美曲塞在同一天输注的方案不同，主要是考虑患者高龄，不能耐受顺铂引起的呕吐、腹泻和肾毒性的不良反应。按照说明书要求，顺铂用前12 h静滴等渗葡萄糖液500～1000 mL，使用当日输等渗盐水或葡萄糖液1000～2000 mL，总体补液量达到3000 mL，并用氯化钾、甘露醇及呋塞米利尿，使每日尿量达到2000～3000 mL。本例患者分3 d应用顺铂，在化疗前1 d总补液量为1000 mL，在应用顺铂3 d内，每天补液量均在1300 mL以上，同时嘱患者多饮水。患者同时还发生了腹泻，导致在化疗过程中总尿量低于1000 mL（图1），有可能引起了顺铂的蓄积，最终导致急性肾功能衰竭。根据现有报道[12-13]，在培美曲塞联合顺铂治疗NSCLC中，以粒细胞减少伴发热、呕吐和腹泻等为常见不良反应，肾功能损害的发生率极低。临床药师应关注化疗高危人群的用药方案，参与制订这类人群的化疗方案，提供药学服务，避免因用药不规范而产生严重的不良反应，造成患者住院时间延长，加重患者经济负担。
本例患者腹泻严重，并未出现严重的呕吐现象，临床药师考虑使用盐酸托烷司琼预防呕吐有效，遂未建议临床医师加用其他止呕药物，而是使用盐酸洛哌丁胺胶囊4 mg，po，以后2 mg/6 h止泻。使用3 d，患者腹泻症状得到明显控制。
2.2 抗菌药物应用
本例患者在化疗后第5天即出现粒细胞缺乏性发热。粒细胞缺乏症是接受化疗的肿瘤患者感染的主要危险因素，应积极预防并治疗其严重并发症。根据《NCCN发热与中性粒细胞减少症临床指引》[14]和相关文献报道[15]，粒细胞缺乏伴发热时应首先静脉给予单一抗菌药物治疗。由于病原菌主要以金黄色葡萄球菌、链球菌和肠球菌等革兰阳性菌和大肠埃希菌、克雷伯菌、绿脓杆菌等革兰阴性菌为主，因此临床药师建议选择广谱抗菌药物第三、四代头孢菌素或碳青霉烯类抗菌药物。同时考虑到患者应用顺铂进行化疗，不建议选用二代头孢菌素、氨基糖苷类等肾脏毒性大的药物。头孢唑肟钠为第三代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，在体内不代谢，24 h内给药量的80%以上以原型经肾排泄，尿中浓度也较高[16]，可应用于初始治疗。
患者于化疗后第7天出现急性肾衰竭症状，考虑临床应用治疗药物剂量问题，临床药师计算出患者的肌酐清除率为21.42 mL/min，属于肾功能中度损害（肌酐清除率为5～49 mL/min），应调整头孢唑肟钠剂量为500 mg，ivgtt，q12h。此时临床医师认为已应用抗菌药物3 d，患者体温得到控制（37℃），白细胞和中性粒细胞经升白治疗数量上升至正常水平，考虑患者肾功能损害，暂停使用抗菌药物。临床药师认为中性粒细胞减少症患者发生感染时常常缺乏症状和体征，发热是非特异性的早期症状。在发热患者中，48%～60%或更多的人已发生感染或隐性感染，不应停用抗菌药物。建议医师应加强对患者体温的监测，如体温异常上升，应及时应用抗菌药物治疗。在停用抗菌药物后3 d，患者体温在38℃，临床医师正常查体，听诊肺部湿啰音，不除外肺部感染，取患者痰标本进行培养。考虑患者之前应用头孢唑肟钠有效，临床药师建议医师仍可继续应用该药进行治疗，不应盲目升级抗菌药物。但医师考虑患者此时感染指征明显，较之前症状为重，因此要求升级抗菌药物。为减少临床风险，临床药师建议选择对革兰阳性和阴性菌更为敏感的美罗培南进行治疗。美罗培南结构上β-1-甲基修饰增加了对人类肾去氢肽酶-I耐受性，C2位代之以碱性弱的二甲基氨甲酰吡咯烷侧链，增强其对需氧革兰阴性菌的抗菌活性并减轻了其肾毒性及中枢神经系统毒性。应用美罗培南3 d后，患者体温在37.0～38.5℃波动，单一使用美罗培南并不能有效控制感染，患者化疗后，免疫力低下，是真菌感染的高危人群。临床药师建议联用抗真菌药物预防真菌感染。经查阅相关药典[8]，肾脏损伤患者接受口服伏立康唑治疗时无需调整剂量。肌酐清除率小于50 mL/min的患者应该口服给药而不是静脉给药，以消除因静脉给药引起的内赋形物磺丁基-β-环糊精钠的堆积，减少对肾脏的损害。联合伏立康唑片100 mg，po，q12h，足疗程治疗。联合用药后，患者体温逐渐趋于稳定。使用抗菌药物10 d，患者体温连续3 d正常，白细胞8.42×109/L，中性粒细胞数量6.21×109/L，骨髓功能恢复，停用抗菌药物。
2.3 低钾血症的处理
患者发生急性肾功能衰竭的第2天，即出现了低钾血症。血钾2.38 mmol/L（< 2.5 mmol/L）属于重度缺钾。首先顺铂可导致血钾降低的不良反应发生，医师未提前给予预防性补钾；其次医师在给患者利尿纠正肾功能衰竭的同时未采取补钾措施，导致患者在化疗后出现低血钾症状。医师的补钾方案为氯化钾2.0 g，ivgtt，qd，治疗12 d。之后复查患者钾为3.15 mmol/L，属于轻度缺钾，停用氯化钾注射液，改为口服氯化钾缓释片2.0 g，qd，10 d。患者属于重度缺钾时，每天补钾量应在9 g左右，患者钾量能够在7 d左右恢复正常[17]。本例患者化疗结束后食欲不佳，无法靠正常饮食补充钾，临床给予每天补钾总量为2 g，补钾量偏少，无法使患者血钾短时间内恢复至正常水准，所以尽管补钾时间为12 d，患者依然处在轻度缺钾水平。临床药师应审核高危患者的医嘱，发现问题，向医师提供正确的应对不良反应的用药方案，以减少因用药不规范而造成的住院时间延长，增加患者或其家属的经济负担。
3 结语
临床药师通过参与该病例的治疗，加强了与医师的沟通与协作，获得了临床实践经验，并从对患者的治疗分析中得到许多启示。在临床实践中，从事抗肿瘤专业工作的临床药师应通过对住院医嘱审核、临床查房、重点高危肿瘤患者关注等方面入手实现全程化药学服务。参与临床治疗，配合临床医师制订合适的个体化肿瘤化疗方案，保证用药的规范性和合理性，减少因不规范用药引起的药品严重不良反应。加强对出现不良反应后选择药物治疗的针对性和合理性，将不良反应的影响降到最低，提高患者生存质量，减少因不良反应发生造成的住院日延长，避免加重患者的经济负担。
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（收稿日期：2016-09-03 本文编辑：张瑜杰）