【摘要】全基因组关联分析因其在复杂性疾病中的研究优势而广泛应用，已在多种疾病中取得了重大突破。
【关键词】全基因组关联研究；GWAS；复杂性疾病。
【中图分类号】Q78 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）11-0136-02
一、概念
复杂性疾病是由多个基因及环境因素相互作用所致，且在家系中不符合孟德尔规律，因此单基因病连锁分析方法在复杂疾病遗传学研究中很难奏效。1996年Risch和Merikangas的研究显示在常见复杂疾病遗传学研究中关联研究的效力，并提出全基因组关联研究（GWAS）的概念[1]。GWAS指在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，是通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法，全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。这一研究方法的出现及广泛采用为人们打开了一扇通往研究复杂疾病的大门。自2005年Science杂志报道第一项公开发表利用商业化基因芯片进行复杂疾病GWAS研究并成功发现一个与年龄相关的视网膜黄色雀斑有显著关联的基因CFH[2]，此后一系列GWAS陆续展开，至今在肿瘤、内分泌、心血管、自身免疫性疾病、精神类疾病等诸多复杂疾病领域均取得了突出成果，显示出了在复杂疾病的基因组学研究中的优势，人类基因组和疾病的研究进入了一个新的阶段。
二、各复杂性疾病与GWAS
1、癌与GWAS
以“癌”或“Cancer”和“GWAS”为主题词，时间限定在2005-01-01以后，学科领域选中“医药卫生科技”，可在中国知网上搜得159篇中英文献，包含了人体各个系统的肿瘤，以“食管癌”的报道居多，李薇等在自己的论著中提到日本学者Cui等发现4q23区域ADH1B基因中rs1229984以及12q24.1区域AL-DH2基因中rs671与食管鳞状上皮细胞癌（ESCC）相关；国内Wang等研究证实了2个以往未报告过的rs2274223（10q23.3区域PLCE1基因）和rs13042395（20p13区域C20orf54基因）与ESCC相关联[3]。随后又有陆续发表了中国人群中食管癌的另一个GWAS研究成果RUNX1以及新发现的有意义的食管癌的易感性区域5q11， 6p21和21q22[4]。
2、内分泌疾病与GWAS
GWAS在内分泌系统疾病研究中也已取得了一定成效，尤其是在糖尿病上，GWAS 研究发现多个与1型糖尿病的相关位点，如HLA 、IFIH1、CTLA4等。2型糖尿病一直是GWAS研究的焦点，应用GWAS也发现多个与之相关的单核苷酸多态性位点，如IGF2BP2、CDKN2A-2B、TCF7L2 [5]。另外，在自身免疫性甲状腺肿伴甲亢（GD）上也有应用，上海交通大学医学院附属瑞金医院今年公布的科技成果中提到：通过GWAS识别鉴定了两个新的GD易感基因RNASET2和一个位于4p14 区域的尚未被描述的基因GDCG4p14。
3、心血管疾病与GWAS
心血管系统疾病历来因其致病率和致死率备受人们关注，自2007年以来，冠心病（CAD）的GWAS研究便在世界范围内展开。国外的研究成果显著，如2007年以渥太华心脏病人群为研究样本的GWAS发现9p21基因上的rs10757274与rs2383206两个位点与冠心病显著相关；在冰岛人群中开展的一项心肌梗死方面的GWAS研究发现9p21区域内的rs1075727与冠心病关联非常显著[6-7]。2009年，心肌梗塞遗传学协会主导的一项大样本GWAS发现9个SNPs位点，其中包括3个新发现的基因位点：21q22（rs9982601）， 6p24（rs12526453）和2q33（rs6725887）[8]。国内，2011年汪樊等进行的大样本对照三阶段GWAS分析，首次发现了两个与中国汉族人群冠心病发病显著相关的易感位点9p 21.3（rs1333048）和6q24.1（rs6903956），这是我国冠心病研究领域一项重要进展，为国家开展冠心病防治奠定了基础[9]。
4、自身免疫性疾病与GWAS
同其他复杂疾病一样，GWAS在自身免疫性疾病研究中的应用也显示出其优势，国外已经确认了40多个与系统性红斑狼疮（SLE）相关的疾病易感基因位点，国内也不逊色。2010年韩建文等进行的第一项大样本亚洲人群SLE的GWAS研究发现了21个显著关联位点，其中有9个新发现的SLE易感位点：11q24.3， 7p12.2， 2p22.3， 12q24.32， 5q33.1， 7q11.23， 10q11.22， 1q23.3和 16p11.2，并证实不同人种间存在有共同 易感基因[10]。今年詹文英等证实TMEM39A与中国汉族人群SLE易感性相关。
5、精神类疾病与GWAS
精神分裂症（SP）作为复杂疾病的典型代表，GWAS为其研究带来了良好前景，Mah等率先进行的研究，发现位于1q32的PLXNA2基因与SP相关[11]。随后Stefansson等发现了位于MHC（6p21.3-22.1）区域的三个位点rs6913660、rs3131296、rs6932590和11q24.2（rs12807809）及18q21.2 （rs9960767），与SP显著相关[12 ]。我国在SP的研究上也取得了很大进展， 由北京大学和国家人类基因组南方研究中心进行的大样本GWAS，鉴别出1个SP相关新染色体区域11p11.2。在随后的另一组研究中鉴别出2个与精神分裂症相关的风险位点8p12和1q24.2。[13-14 ]
三、总结
GWAS无需事先选定候选基因，却能发现新的基因，许多与疾病相关联的易感基因位点陆续被发现，为众多复杂疾病下一步的基因诊断奠定了理论基础。GWAS研究的应用将更加简易及普遍，其应用价值将越来越高。
参考文献
[1]Risch N，Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases. Science， 1996， 273 （5281）：1516–1517]
[2].Klein RJ， Zeiss C， Chew EY，ect. Complement Factor H Polymorphism in Age-Related Macular Degeneration. Science， 2005， 308（5720）： 385389.
[3].李薇等，食管癌_胃癌及结直肠癌全基因组关联分析计量和热点研究.Chronic Pathematho l J. January 2014. 1674-8166（2014）01-0040-05
[4].马进等，全基因组关联分析在消化系肿瘤中的研究进展. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2011； 19（33）： 3432-3440
[5].Grant SF，Thorleifsson G，Reynisdottir I，et a1.Variant of transcription factor 7-like 2 （TCF7L2）gene confers risk of type 2 diabetes[J]. Nat Genet，2006，38（3）：320-323.
[6].McPherson R，Pertsemlidis A，Kavaslar N，et a1. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease [ J】.Science，2007， 316f5830）： 1488 1491.
[7]. Helgadottir A，Thorleifsson G，Manolescu A，et a1.A common vatiant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction[J].Science， 2007，316（ 5830）：1491-1493
[8]. Kathiresan S，V0ight BF，Purcell S，et a1.Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants [J].Nat Genet，2009，41（ 3）：334-341.
[9].中国汉族人群冠心病全基因组关联分析_汪樊.
[10].中国汉族人系统性红斑狼疮全基因组关联分析研究_韩建文.
[11]. Mah S，Nelson MR，Delisi LE，Reneland RH，Markward N，James MR，et al.Identification of the semaphorin receptor PLXNA2 as a candidate for susceptibility to schizophrenia.Mol Psychiatry，2006，11（5）：471- 478.
[12].Hunter DJ，Altshuler D，Rader DJ.From darwin"s finches to canaries in the coal mine-mining the genome for new biology.N EngI J Med，2008，358（26）：2760-2763.
[13].Yue WH， Wang HF，Sun LD，et al.Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for schizophrenia in Han Chinese at 11p11.2.Nat Genet，2011，43： 1228–1231
[14].Shi Y，Li Z，Xu Q，et al.Common variants on 8p12 and 1q24.2 confer risk of schizophrenia.Nat Genet， 2011，43：1224–1227