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[摘要] 目的 观察恩度（重组人血管内皮抑素， YH-16）联合同步化疗、放疗方案治疗局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的近期临床效果和安全性。 方法 回顾性分析2010年2月～2012年12月武汉大学人民医院肿瘤内科经病理组织学确诊59例局部晚期NSCLC患者的临床资料。依纳入标准，分为30例恩度联合同步放化疗组（试验组）和29例同步放化疗组（对照组），以客观有效率（RR，CR+PR）、临床获益率（CBR）、1年生存率和1年无进展生存率为近期疗效评价指标。评价血液学毒性、消化道反应、心脏毒性、放射性肺炎和放射性食管炎等毒副反应。 结果 试验组与对照组的RR和CR+PR分别为66.7%、37.9%，CBR分别为90%、69%，两组的RR和CBR比较差异有统计学意义（P < 0.05），1年生存率分别为70.0%、51.7%，1年无进展生存率分别为56.6%、44.8%，差异无统计学意义（P > 0.05）。主要的不良反应有骨髓抑制、恶心呕吐、心脏毒性、急性放射性肺炎及食管炎，两组不良反应比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。 结论 同步放化疗联合恩度治疗晚期NSCLC的临床治疗近期疗效好，其毒副反应可以耐受。
[关键词] 非小细胞肺癌；恩度；同步放化疗；不良反应
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）05（b）-0084-04
[Abstract] Objective To evaluate the recent clinical efficacy and safety of Endostar （YH-16） combined with concurrent chemotherapy and radiotherapy in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods Clinical data of 59 patients confirmed by Department of Oncology in Renmin Hospital of Wuhan University with locally advanced NSCLC from February 2010 to December 2012 were analyzed retrospectively. According to the inclusion criteria， 30 cases of them were treated by endostar plus chemoradiotherapy （trial group）， 29 cases of them were treated by chemoradio therapy （control group）. The response rate （RR， CR+PR）， clinical benefit rate （CBR）， 1-year overall survival rate and 1-year progression free survival rate were evaluated for the short-term efficacy. The hematological toxicity， cardiactoxicity， gastrointestinal and radiation reactions were evaluated. Results The response rates were 66.7% and 37.9% in trial group and control group respectively. The clinical benefit rates of the trial group and control group was 90%and 69% respectively. The difference of these two groups in RR and CBR were statistically significant （P < 0.05）. The 1-year overall survival rate and 1-year progression free survival rate in trial group and control group were 70.0% vs 51.7% and 56.6% vs 44.8% respectively， without significant difference （P > 0.05）. The difference of main adverse reactions including gastrointestinal and radiation reactions， hematological toxicity， cardiactoxicity， acute radiation pneumonitis and acute radiation esophagitis between two groups were not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Endostar combined with concurrent chemoradio therapy can improve the short-term efficacy for advanced NSCLC and its toxicity can be tolerated.
[Key words] Non-small cell lung cancer； Endostatin/endostar； Concurrent chemoradiotherapy； Adverse reaction
肺癌在我国发病率和死亡率均是最高的恶性肿瘤，其中80%的患者为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）且70%～80%确诊时已为Ⅲ、Ⅳ期，不宜手术。同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy， CRCT）是目前不能手术切除NSCLC的标准治疗模式。许多临床研究表明，抗血管生成药恩度联合化疗增强了局部晚期NSCLC的临床效果[1-2]。基础研究发现恩度可能是通过改善乏氧状态、使肿瘤血管“正常化”从而提高肿瘤的放射敏感性[3]。武汉大学人民医院（以下简称“我院”）30例晚期NSCLC患者是应用恩度与CRCT联合治疗，并将同期单用CRCT方案的29例患者作为对照组进行比较，结果总结报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2010年2月～2012年12月我院肿瘤内科收治的59例晚期NSCLC住院患者，均经病理学检查确诊，具有可测量或可评价的肿瘤病灶，以往未接受过任何抗肿瘤治疗，无放化疗禁忌证。其中男44例，女15例；年龄44～80岁；鳞癌39例，腺癌20例；肿瘤淋巴结转移（TNM）分期均为ⅢB期；KPS评分﹥60分；血常规、肝肾功能、心脏功能等未见明显异常。均经相关医学伦理委员会批准，参与研究者均知情同意。依纳入标准，分为30例恩度联合同步放化疗组（试验组），29例同步放化疗组（对照组）。试验组和对照组的NSCLC住院患者的基本特征比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。
1.2 治疗方法
1.2.1 试验组治疗方案 恩度：7.5 mg/m2，一般用法为15 mg/d，加入生理盐水500 mL中缓慢静脉滴注，第1～14天连续给药，间歇7 d重复给药，每次滴注时间为3～4 h。化疗方案：多西紫杉醇60 mg/m2，d1；顺铂30 mg/m2，d1～3，21 d为1个周期，共3～4个周期。
放疗方法：调强放疗（IMRT），所有患者都采用负压真空体模来体位固定，进行CT模拟定位，扫描图像范围是从胸廓入口至肋隔角水平，扫描层厚3 mm，扫描完成后，图像传输到Eclipse 8.6 治疗计划系统（美国Varian公司）进行IMRT计划。依据ICRU50号文件来勾画靶区，包括肺部原发灶（GTV-T）、累及淋巴结区域（GTV-N），总剂量DT 60～76 Gy/30～38次，共6～8周。在放疗的第1天同时开始恩度治疗及化疗。
1.2.2 对照组治疗方案 化疗方案：多西紫杉醇60 mg/m2，d1；顺铂30 mg/m2，d1～3，21 d为1个周期，共3～4个周期。
放疗方法：IMRT：所有患者都采用负压真空体模来体位固定，进行CT模拟定位，扫描图象范围是从胸廓入口至肋隔角水平，扫描层厚3 mm，扫描完成后，图像传输到Eclipse 8.6治疗计划系统（美国Varian公司）进行 IMRT计划。依据ICRU50号文件来勾画靶区，包括肺部原发灶（GTV-T）、累及淋巴结区域（GTV-N），总剂量DT 60～76 Gy/30～38次，共6～8周。在放疗的第1天同时开始化疗。
1.3 疗效评价
按方案治疗2个周期后进行疗效评价。疗效判定[4]为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）（按WHO实体瘤客观疗效评定标准），以CR+PR作为客观有效率（response rate，RR）；CR+PR+SD作为临床获益率（clinical benefit rate，CBR）。肿瘤进展时间为治疗开始至PD或末次随访时间。不良反应评定分为0～Ⅳ度（按WHO抗癌毒性分级标准）。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件分析，组间率比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法计算，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
59例患者均可评价疗效。试验组CR 5例，PR 15例，SD 7例，PD3例，RR 66.7%，CBR 90%。对照组CR 2例，PR 9例，SD 9例，PD 9例，RR为37.9%，CBR为69%。两组的RR和CBR比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。
2.2 生存率
全组病例治疗后均随访至2013年12月，无失访。试验组和对照组1年生存率分别为70.0%（21/30）和51.7%（15/29），1年无进展生存率56.6%（17/30）、44.8%（13/29），试验组的1年生存率、1年无进展生存率均高于对照组，差异均无统计学意义（P > 0.05）。
2.3 不良反应
59例患者在整个治疗过程中，毒副反应能耐受，安全性良好。两组的不良反应主要包括骨髓抑制、恶心呕吐、心脏毒性、放射性肺炎及食管炎。骨髓抑制包括白细胞、血小板减少及贫血。心脏毒性是心律失常，其发生例数较少且轻微，对症处理后可缓解。试验组中Ⅲ～Ⅳ度白细胞降低13例、血小板降低10例、贫血16例，心率失常5例， 放射性食管炎3例，放射性肺炎1例，恶心呕吐10例，对照组中Ⅲ～Ⅳ度白细胞降低10例、血小板降低8例、贫血13例，心率失常2例，放射性食管炎3例，放射性肺炎1例，恶心呕吐11例试验组中Ⅲ～Ⅳ度白细胞降低、血小板降低、贫血和心率失常发生率均高于对照组，但差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组放射性食管炎及肺炎、恶心呕吐的发生率比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。
3 讨论
目前已经证实CRCT的模式较序贯放化疗的模式好[5]，推荐CRCT为标准治疗方案。其中化疗是以第三代化疗新药加铂类组成为主，放疗一般采用三维适形放疗或者调强放疗，但晚期NSCLC患者5年生存率仍然只有20%[6]。联合应用重组人血管内皮抑制素治疗NSCLC已成为了新的有效治疗方案[7]。CRCT联合抗血管生成药物治疗晚期NSCLC的应用问题愈来愈受到关注。
1971年，Folkman[8]首先提出了肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成，由此提出了实体瘤治疗的一个关键靶点，即抗肿瘤血管生成治疗。重组人血管内皮抑素（Endostatin，ES）是一种重要的血管生成抑制剂，是胶原ⅩⅧ羧基末端一个分子量为20 kD的蛋白水解片段。研究表明，ES可以特异性地作用在新生血管的内皮细胞上，从而抑制内皮细胞的迁移，同时促进内皮细胞凋亡来发挥抗血管生成作用[9]；另外，ES可以调节肿瘤乏氧诱导因子1-α（HIF1-α）和血管内皮生长因子（VEGF）等表达调节血管因子信号通路，改善乏氧状态，实现多靶点发挥抗血管生成作用[10-12]。由于国外生产的内皮抑素性质不稳定、不能大规模的生产出来。而我国研究者通过加了9个氨基酸于内皮抑素肽链末端并采用大肠埃希菌作为表达体系，使该蛋白得以大规模的成功复性，生产出了新型重组人血管内皮抑制素（endostar，YH-16），中文名称恩度。国内许多研究者[13-14]通过动物实验发现恩度联合放疗可显著抑制肿瘤生长，证实恩度联合放疗具有抗肿瘤生长的协同作用。其机制可能是恩度能将肿瘤杂乱无章的血管出现了“正常化”，“正常化”这一短暂时期中，肿瘤重新获得了正常的氧供，乏氧状态改善，放疗效果提高[15-16]。同时恩度能够使肿瘤细胞周期重新分布，可提高放化疗效果，从而发挥抗肿瘤协同作用。在动物实验中，ES可通过影响能量代谢和改变肿瘤微环境来增强放疗疗效[17]。王金万等[1]研究者进行的Ⅲ期临床研究表明了Endostar联合NP方案化疗能提高晚期NSCLC治疗效果。有研究者[18]进行的多中心Ⅰ+Ⅱ期临床试验提示，恩度联合同期放化疗治疗不可手术切除的Ⅲ期NSCLC近期疗效和耐受性均良好。且本研究结果与徐慧琳等[19]系统评价结果相似。
以上的理论和临床试验提示恩度与化疗、放疗联用有增敏作用并可提高临床效果，为本研究提供了理论依据。本研究结果显示，恩度联合CRCT组RR为66.7%（20/30），CBR为90%（27/30）较单用CRCT组提高且差异有统计学意义。机制可能是恩度可以使肿瘤血管出现短暂的“正常化”[20]，增加化疗药物到达肿瘤的浓度发挥更大的杀瘤作用，并改善肿瘤的乏氧状态，提高其放疗效果。另外试验组1年生存率、1年无进展生存率的改善效果略高于对照组，但差异均无统计学意义。需长期随访观察治疗后其局部控制以及总体生存。
安全性方面，曾有许多研究报道恩度导致患者出现室上性心动过速的心脏毒性。本研究中发现在试验组中心律失常的发生率略高于对照组，但均较轻微，且差异无统计学意义，未发现严重的心脏毒性反应。本研究结果中其他的毒副反应，如恶心呕吐、骨髓抑制、放射性肺炎及食管炎等，两组间差异均无统计学意义，与文献报道相似[21]。
综上所述，回顾性研究恩度联合放化疗同步治疗晚期NSCLC表明，恩度联合含铂方案CRCT治疗局部晚期NSCLC能提高其客观有效率、临床获益率。恩度与CRCT联合具有抗肿瘤的协同作用，且无明显增加放化疗的不良反应，故恩度与同步放化疗联合治疗晚期NSCLC是一种安全、有效的方案，值得进一步开展多中心、大样本、随机临床试验。
[参考文献]
[1] 王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志，2005，8（4）：283-290.
[2] Ge W，Cao DD，Wang HM，et al. Endostar combined with chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced NSCLCs：a meta-analysis [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2011，12（10）：2705-2711.
[3] 彭芳，王谨，邹毅，等.重组内皮抑素对肿瘤血管结构和乏氧改善作用的实验观察[J].中华放射肿瘤学杂志，2011， 20（1）：69-72.
[4] 孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2012.
[5] 任维维，米登海，李征，等.NSCLC紫杉醇类联合顺铂同步或序贯放化疗对比的Meta分析[J].中华肿瘤防治杂志，2013，20（5）：377-382.
[6] Curran WJ Jr，Paulus R，Langer CJ，et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer：randomized phase III trial RTOG 9410 [J]. J Natl Cancer Inst，2011，103（19）：1452-1460.
[7] 支修益，石远凯，于金明，等.中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）[J].中华肿瘤杂志，2015，37（1）：67-78.
[8] Folkman J. Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action [J]. Exp Cell Res，2006，312（5）：594-607.
[9] Weis SM，Cheresh DA. Tumor angiogenesis：molecular pathways and therapeutic targets [J]. Nat Med，2011，17（11）：1359-1370.
[10] Zhang L，Ge W，Hu K，et al. Endostar down-regulates HIF-1 and VEGF expression and enhances the radioresponse to human lung adenocarcinoma cancer cells [J]. Mol Biol Rep，2012，39（1）：89-95.
[11] Wu Y，Zheng Y，Shen Z，et al. Endostar combined with radiotherapy increases radiation sensitivity by decreasing the expression of TGF-beta1，HIF-1a and bFGF [J]. Exp Ther Med，2014，7（4）：911-916.
[12] 胡科，戈伟，张彦彦，等.Endostar联合放疗对A549细胞凋亡及HIF-1、VEGF表达的影响[J].武汉大学学报：医学版，2010，31（2）：182-185，后插1.
[13] 罗顺祥，戈伟，刘梓良，等.恩度联合放疗对移植瘤HIF-1α及GLUT-1表达的影响[J].实用肿瘤学杂志，2013， 27（3）：242-245.
[14] 王慧敏，戈伟，曹德东，等.重组人血管内皮抑素联合放疗对Lewis肺癌小鼠肿瘤生长及VEGF表达的影响[J].微循环学杂志，2010，20（4）：19-21.
[15] 明平坡，陈文卫，戈伟，等.恩度联合放疗对肿瘤组织血流灌注和血管生成的影响[J].中华实验外科杂志，2014， 31（5）：1051-1053.
[16] Peng F，Xu Z，Wang J，et al. Recombinant human endostatin normalizes tumor vasculature and enhances radiation response in xenografted human nasopharyngeal carcinoma models [J]. PLoS One，2012，7（4）：e34646.
[17] Zheng YF，Ge W，Xu HL，et al. Endostar enhances the antitumor effects of radiation by affecting energy metabolism and alleviating the tumor microenvironment in a Lewis lung carcinoma mouse model [J]. Oncology letters， 2015， 10：3067-3072.
[18] 周琦超，包勇，余忠华，等.不可手术切除Ⅲ期NSCLC恩度联合同期放化疗多中心Ⅰ+Ⅱ期临床试验[J].中华放射肿瘤学杂志，2012，21（6）：500-503.
[19] 徐慧琳，戈伟，曹德东，等.重组人血管内皮抑素联合同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性Meta分析[J].医药导报，2014，33（9）：1237-1242.
[20] Jain RK. Normalization of tumor vasculature：an emerging concept in antiangiogenic therapy [J]. Science，2005，307（5706）：58-62.
[21] Nakamura M，Koizumi T，Hayasaka M，et al. Cisplatin and weekly docetaxel with concurrent thoracic radiotherapy for locally advanced stage Ⅲ non-small-cell lung cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol，2009，63（6）：1091-1096.
（收稿日期：2016-01-11 本文编辑：赵鲁枫）