[摘要] 目的 探討人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性晚期乳腺癌患者给予曲妥珠单抗联合含紫杉类方案治疗的临床效果。 方法 从台州医院2012年1月～2015年1月期间诊治的HER-2阳性晚期乳腺癌患者中选取74例作研究对象，并根据治疗方案不同分成两组：对照组（n=37）单纯应用紫杉类方案，研究组（n=37）予曲妥珠单抗联合含紫杉类方案治疗，对两组患者的整体疗效、3年生存率、安全性及肿瘤标志物变化进行统计学分析。 结果 ①研究组患者整体化疗缓解率为45.95%，较对照组患者整体化疗缓解率21.62%高（P<0.05）；②研究组患者的3年生存率为37.84%，与对照组患者3年生存率16.22%相比较高（P<0.05）；③治疗前，研究组和对照组三项血清肿瘤标志物水平比较均无统计学差异（均P>0.05）；治疗后，研究组患者的CEA、CA125、CA153水平均低于对照组，且三项指标之间的统计学对比差异明显（均P<0.05）；③两组不良反应发生率比较无统计学差异（P>0.05）。 结论 HER-2阳性晚期乳腺癌给予曲妥珠单抗联合含紫杉类方案治疗的临床效果确切，可提高患者的3年生存率，且能在一定程度上改善血清肿瘤标志物水平。
[关键词] HER-2阳性晚期乳腺癌；曲妥珠单抗；紫杉类；生存率；血清肿瘤标志物
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）12-0076-04
Effectiveness of treatment combing trastuzumab and taxanes in patients with HER-2 positive advanced breast cancer
CUI Binbin WU Zenggui WANG Yuling
Department of Neurology， Taizhou Hospital of Enze Medical Group， Taizhou， Zhejiang 317000， China
[Abstract] Objective To investigate the clinical effectiveness of treatment combining trastuzumab and taxanes in patients with human epidermal growth factor receptor 2（HER-2） positive advanced breast cancer. Methods 74 patients with HER-2 positive advanced breast cancer in Taizhou Hospital from January 2012 to January 2015 were selected and divided into two group： control group （n=37） with the treatment of taxanes only， study group （n=37） with the treatment combining trastuzumab with taxanes. The overall effectiveness， 3-year survival rate， safety and the changes of tumor markers in two groups were statistically analyzed. Results ①The overall remission rate of chemotherapy in study group was 45.95%， higher than that in control group （21.62%） （P<0.05）. ②The 3-year survival rate in study group was 37.84%， higher than that in control group （16.22%） （P<0.05）. ③The levels of three serum tumor markers before treatment were not significantly different between study and control group（P>0.05）. The levels of CEA， CA125 and CA153 after treatment in study group were statistically lower than those in control group respectively （P<0.05）. ③There was no statistical difference of the incidence of adverse reaction between two groups（P>0.05）. Conclusion The clinical effectiveness of treatment combing trastuzumab and taxanes in patients with HER-2 positive advanced breast cancer is confirmed. It can improve the 3-year survival rate and correct the levels of serum tumor markers. It is worth recommendation.
[Key words] HER-2 positive advanced breast cancer； Trastuzumab； Taxanes； Survival Rate； serum Tumor Marker
据报道，30%乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性表达情况，HER-2是一种跨膜络氨酸激酶，相对分子质量是185×103，与表皮生长因子受体同源[1]。当前，临床上对于晚期乳腺癌患者主要采取化疗，由于曲妥珠单抗是一种具备拮抗HER-2功效的人源化单克隆抗体，因而临床医师在治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者中多采取曲妥珠单抗[2]。有学者研究发现，对HER-2阳性晚期乳腺癌患者应用曲妥珠单抗联合含紫杉类方案的化疗效果肯定，其化疗有效率高达59%[3]，然而相关报道较少，上述观点缺乏足够实验依据支持。本研究为明确HER-2阳性晚期乳腺癌给予曲妥珠单抗联合含紫杉类方案治疗的临床效果，对一组HER-2阳性晚期乳腺癌患者单纯应用紫杉类化疗方案，而对另一组患者应用曲妥珠单抗联合含紫杉类方案，现报道两组整体化疗缓解率、3年生存率、不良反应发生率及治疗前后的血清肿瘤标志物水平，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本组HER-2阳性晚期乳腺癌患者共74例，按照化疗方案不同分为研究组、对照组，每组各37例，其收治时间：2012年1月～2015年1月。其中研究组患者年龄31～64岁，平均（48.72±3.46）岁；对照组患者年龄32～64岁，平均（48.97±3.24）岁；两组患者的平均年龄等基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 纳入与排除标准
（1）纳入标准：①经病理学活检等明确诊断为乳腺癌，且经免疫组化检验显示其HER-2标记物呈现出阳性表达，肿瘤免疫组化检测结果为HER-2（+++），病灶可测量，临床分期为初治晚期Ⅳ期；②预计生存期在3个月以上；③患者经卡氏评分量表检查显示在60分以上，可耐受化疗；④入组前1个月未接受放疗、化疗以及其他治疗。
（2）排除标准：①对本组研究所用化疗药物过敏；②既往有其他恶性肿瘤史、其他手术史、外伤史及化疗史；③拒绝化疗或无法实施化疗者；④因个人因素不能配合本研究，或无法完成全程治疗方案者；⑤临床资料不完整者。
1.3 治疗方法
对照组患者单纯应用含紫杉类方案治疗，在静脉滴注紫杉醇前12 h，取地塞米松片（通用名称：地塞米松片；广东三才石岐制药股份有限公司；药品规格：0.75 mg；国药准字H44024276）3.75 mg口服，并在静滴紫杉醇6 h前再口服地塞米松片3.75 mg、苯海拉明（通用名称：盐酸苯海拉明片；北京太洋药业有限公司；规格型号：25 mg；国药准字H11020888）50 mg，以控制其恶心、呕吐等不良反应，保证化疗顺利展开；随后取135～175 mg/m2紫杉醇（商品名：紫杉醇注射液；北京悦康药业集团有限公司；规格：5 mL：30 mg/支；国药准字H20063787）进行静脉滴注；研究组患者应用曲妥珠单抗联合含紫杉类方案，即在对照组用药基础上加用曲妥珠单抗（通用名：注射用曲妥珠单抗；厂家：Genentech Inc；规格：440 mg；批准文号：注册证号S20060026）治疗，用药方案：首次剂量是8 mg/kg，往后每次用药6 mg/kg，以静脉滴注方式给药。
每周1个疗程，两组患者均治疗18个疗程。
1.4 观察指标
（1）治疗前，对本组患者进行查体、B超及MRI检查，准确测量其肿瘤组织大小，并参考实体瘤的疗效评价标准（RECIST）[3]，评估患者用药4个疗程后的整体疗效；（2）随访3年，统计两组患者的3年生存率；（3）统计两组患者治疗前、治疗18个疗程后的血清肿瘤标志物水平；即取晨空腹静脉血5 mL，离心处理后，留取血清冷藏，保存后统一检测，并应用酶联免疫法检测患者治疗前后的血清相关肿瘤标志物癌坯抗原（CEA）、癌相关糖蛋白抗原（CA125）、癌相关糖蛋白抗原（CA153）；（3）统计不良反应发生率。
1.5 疗效判定标准[4]
①完全缓解：患者目标病灶消失或基本消失，血清肿瘤标志物水平降低到正常范围，且维持4周及以上；②部分缓解：目标病灶体积较治疗前缩小50%以上，血清肿瘤标志物水平降低75%以上，但未达正常标准，维持4周及以上；③稳定：目标病灶体积缩小不足50%，或增加不足25%，血清肿瘤标志物水平降低25%～75%；④进展：目标病灶体积增大超过25%，或出现新病灶，血清肿瘤标志物水平降低不足25%或上升。整体化疗缓解率=（部分缓解例数+完全缓解例数）/总例数×100%。
1.6 统计学方法
采用SPSS20.0统计学软件对数据进行分析，其中，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者整体化疗缓解率比较
研究组患者整体化疗缓解率45.95%，较对照组患者整体化疗缓解率21.62%明显提高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者的3年生存率比较
研究组患者的3年生存率为37.84%，与对照组患者3年生存率16.22%相比明显提高，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 两组患者治疗前、治疗18个疗程后的血清肿瘤标志物水平比较
治疗前，研究组和对照组三项血清肿瘤标志物水平比较无统计学差异（P>0.05）；治疗后，研究组患者的CEA、CA125、CA153水平均低于对照组（均P<0.05），见表3。
2.4 两组不良反应发生率比较
研究组患者共37例，出现过敏反应4例（10.81%），轻度血红蛋白减少2例（5.41%），肢体麻木1例（2.70%），中性粒细胞减少2例（5.41%）；对照组患者共37例，出現过敏反应3例，轻度血红蛋白减少3例（8.11%），肢体麻木1例（2.70%），中性粒细胞减少1例（2.70%）；两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.158，P=0.691；χ2=0.214，P=0.64；χ2=0.000，P=1.0003；χ2=0.347，P=0.556）。
3 讨论
乳腺癌作为女性最常见的一种恶性肿瘤，据统计，全球每年约有100多万新发乳腺癌患者，且乳腺癌患者死亡率较高，在各种因肿瘤致死的疾病中位居第二，仅次于肺癌[5]。伴随人们经济水准、健康意识持续提升，医学界对于乳腺癌也逐步展开了早筛查、早诊断、早治疗，加上相关诊疗技术、器械的持续更新和完善，乳腺癌检出率呈现出持续上升的趋势[6]。然而，仍有相当部分乳腺癌患者就诊时已经进展至晚期，特别是HER-2阳性表达患者，其健康状态极差，经治疗后复发率、转移率远高于HER-2阴性表达者[9]，应予以高度重视，为HER-2阳性晚期乳腺癌患者选取恰当的治疗方案。
经分析，HER-2阳性晚期乳腺癌患者的肿瘤负荷普遍较大，增殖指数也较高，发生淋巴结转移的风险较高[10]；同时，HER-2阳性晚期乳腺癌组织学分级较差，激素受体阴性率较高，治疗难度较高。既往临床上对乳腺癌患者主要采取手术、化疗、放疗、内分泌治疗以及生物治疗等，因HER-2阳性晚期乳腺癌患者已丧失手术治疗时机，因而以化疗、内分泌治疗为常规疗法。经大量实践研究发现[11-12]，单纯化疗、内分泌治疗无法提供确切、稳定的治疗效果，且对HER-2阳性晚期乳腺癌患者的病情抑制效果有限，癌细胞转移率较高，而细胞毒性化疗药物往往导致晚期乳腺癌患者无法耐受，甚至中断、放弃治疗。因此，有必要探索出耐受性好、疗效稳定的治疗方案。现阶段，分子生物学、肿瘤细胞学在国内医学界的发展较快，而分子靶向治疗药物及其作用方式也逐渐研发并应用于临床治疗中[13-14]。分子靶向治疗方案可直接作用于细胞癌变各个环节中，且针对性较强，可单一介入至抗肿瘤血管形成环节中，或直接作用到细胞因子和受体基因上，从而在分子水平上直接阻止或逆转恶性生物学行为，从而有效控制癌细胞分化、生长，或促使其凋亡[15-16]。HER-2阳性表达表示肿瘤恶性程度较高，转移风险更大，常规放化疗效果一般，因而传统紫杉醇化疗效果不稳定[17-18]。而曲妥珠单抗作为一种高纯度、重组DNA的衍生人源性单克隆抗体，属于分子靶向治疗药物，对于HER-2受体存在高度针对性、选择性优势，联合含紫杉醇类方案用于HER-2阳性晚期乳腺癌化疗中，可发挥新型生物治疗作用。据报道[19-20]，曲妥珠单抗能够有效抑制HER-2蛋白表达，并通过降解HER-2受体完成介导，并降低细胞表面密度，抑制肿瘤生长。此外，曲妥珠单抗还可对HER-2阳性表达的肿瘤细胞所介导的细胞毒性作用机制发挥抑制性作用，从而降低患者血清肿瘤标志物水平，最终减轻患者病情。
本研究结果显示，研究组患者的整体化疗缓解率高于对照组，可见曲妥珠单抗联合含紫杉类方案用于HER-2阳性晚期乳腺癌治疗中效果更佳，可有效缩小目标病灶，且降低其肿瘤标志物水平；同时，研究组患者治疗后的三项血清肿瘤标志物水平均低于对照组，证明了上述观点，并进一步彰显了曲妥珠单抗联合含紫杉类方案治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的积极作用；此外，研究组患者3年生存率也明显高于对照组，可见曲妥珠单抗联合含紫杉类方案的应用还可延长HER-2阳性晚期乳腺癌患者的生存时间。此外，研究组与对照组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义，且均无严重不良反应，可见曲妥珠单抗联合含紫杉类方案治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的毒副作用较小。
综上所述，HER-2阳性晚期乳腺癌给予曲妥珠单抗联合含紫杉类方案治疗的效果更佳，可延长患者生存时间，降低其血清肿瘤标志物水平，并能缩小肿瘤病灶，安全性较好。
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（收稿日期：2018-01-22）