摘 要 目的：为完善抗肿瘤类仿制药的说明书与临床合理用药提供参考。方法：对14种抗肿瘤类的原研与仿制药的说明书内容进行对比。结果：部分国产仿制药相对原研药缺少警示语，适应证不一致，用法用量描述不详细，不良反应差异，注意事项不完善，禁忌内容不统一，特殊人群用药描述不一致，药物相互作用方面内容不完整以及贮藏条件标注不一致；14份国产仿制药说明书中，只有1份说明书中有临床试验部分；2份注射剂说明书中缺乏静脉用药配制指导。结论：部分国产仿制药说明书有待修订和提高，相关企业应进一步完善说明书。
关键词 抗肿瘤药 原研药 国产仿制药 说明书
中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）19-0061-04
Investigation and analysis of instructions of original and generic antitumor drugs in our hospital
QIN Yan*， SHEN Yun， DAI Peifang， CHEN Zhe， YE Yaong**
（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT Objective： To provide reference for the improvement of drug instructions and clinical rational use. Methods： Fourteen kinds of generic and original drug instructions were compared and analyzed. Results： The contents， including warnings， indications， usage and dosage， adverse reactions， attention， taboo， special groups， drug interaction and storage， were different between original and generic drug instructions； among 14 generic drug instructions， only one contained the description of clinical trial， and 3 instructions lacked intravenous infusion preparation. Conclusion： Some of generic drug instructions need to be revised and improved. It is recommend that the manufactures should supplement the drug instructions.
KEy WORDS antitumor drugs； original drugs； generic drugs； instructions
我國恶性肿瘤的发病率逐年上升，肿瘤的治疗药物需深入研究，十二五规划中提出我国部分仿制药质量与国际领先水平存在较大差距，国产仿制药在产品内在质量、说明书等方面与国外原研产品存在区别[1]。药品说明书是具有法律效力的重要文件[2]，为临床医护人员和药师合理使用药物提供依据，在临床治疗方面起着重要的作用。长期以来同品种、不同厂家药品说明书的内容存在较大差异，尤其是国产药品说明书的不良反应项和注意事项等关键信息与进口药品说明书存在较多差异，使得药品说明书不能有效地提供药品的使用风险[3]。笔者在此总结我院常用的14种抗肿瘤治疗药物的仿制和原研药品说明书的差异，为国产抗肿瘤药品说明书提供合理的修改建议，同时为临床的医务工作者合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 资料
在我院常用的抗肿瘤治疗药物中，选取同时具备原研药和仿制药的14个品种，每种药品各收集原研药和仿制药说明书各一份，对其进行差异性比较。14种抗肿瘤药物可分为细胞毒类，分子靶向类，激素类和肿瘤辅助治疗药物（表1）。
1.2 方法
依据《化学药品和生物制品说明书细则》[4]（以下简称《细则》）和《药品说明书和标签管理规定》[5]结合相关文献资料，对涉及用药安全的相关信息项：警示语、用法用量、适应证、不良反应、注意事项、禁忌、儿童用药、老年患者用药、孕妇及哺乳期妇女、药物相互作用及贮藏作为比对项目；进行说明书中药品安全性信息比较。
2 结果
2.1 原研药和国产仿制药说明书项目对比结果
通过对14个抗肿瘤类药品的原研和仿制药品说明书进行对比，发现部分仿制药说明书相对原研药缺少警示语（占样本总数的50.0%），适应证不一致（占14.2%），用法用量描述不详细（占21.4%），不良反应差异（占21.4%），注意事项不完善（占28.5%），禁忌内容不统一（占21.4%），特殊人群用药描述不一致（占7.1%），药物相互作用方面内容不完整（占28.5%）以及贮藏条件标注不一致（占35.7%），并将存在问题的药物总结如表2所示。此外发现部分国产仿制药说明书中存在不止一个问题，共计8份药品说明书中有2种或2种以上问题同时存在，占57.1%。
2.2 部分注射剂类抗肿瘤药物缺少配制指导
14种抗肿瘤产品中其中9种药品为注射剂，说明书中缺乏用药静脉配置指导内容的2份（占22.2%）。该类药物在配制过程中存在严重的安全隐患，药师在配制的过程应当谨慎仔细，严格按照说明书的标注进行，然而在部分说明书中却未见这一重要指导，其中国产仿制药注射用盐酸伊立替康，注射用盐酸表柔比星，说明书中对该项目缺失，而相应的原研药品中都具有相应的配制指导，在配制过程中可作为借鉴参考的重要内容。
2.3 临床试验项目缺失
临床试验项目是药品说明书的重要组成部分，《细则》中明确提出该部分为临床试验概述，应当准确，客观地进行描述，包括临床试验的给药方法、研究对象、主要观察指标、临床试验的结果包括不良反应等。也指出没有进行临床试验的药品可以不书写该项内容。但笔者认为抗肿瘤药物作为一种特殊的药品，其潜在的危害较一般药品高，应该在说明书中标注临床试验的项目，供医药专业人士在使用的过程中借鉴和参考。本文调查的14个国产仿制药说明书中，仅1例（占7.12%）替吉奥胶囊药品说明书中包含临床试验的内容。
3 讨论
我国药品的研发水平与欧美发达国家存在一定的差距，尤其是抗肿瘤相关的药品以仿制药为主，其优势在于价格较原研药低。但同时也要保证其安全有效，只有完善的药品说明书才能够为临床的医务工作者提供科学的理论依据，确保药物治疗的疗效。通过分析国内外药品说明书之间的差距，可以更好的指导国内仿制药品说明书的制定，确保用药安全合理。
3.1 特殊人群用药
特殊人群由于其生理、心理方面与正常成年人有明显差异，导致其体内的药物代谢过程与成年人明显不同，从而对药物的有效性和安全性产生一定影响[6]。主要包括老人，儿童，孕妇和哺乳期妇女，这类人群在使用药物的过程中应该谨慎，部分国产说明书对这类人群的用药并未交代。例如国产盐酸伊立替康注射液说明书中指出老年人应该谨慎选择用药剂量，却未给出具体的方案，如对胆红素超过正常值1.5倍患者禁用此药品；而原研药说明书中则指出超过65岁的患者应使用较低的初始剂量，并给出详细的用药指导，如对胆红素大于正常值3倍的患者不推荐使用，并对大于正常值1.5～3倍的患者推荐可用剂量。
3.2 贮藏
温度对药品的质量影响较大，是确保药品贮存质量的一项关键性指标[7]，《细则》中规定药品贮藏具体条件的表示方法按《中国药典》要求书写，并注明具体温度。多数仿制药品说明书中只是提及室温保存，并没有标注具体的温度，或标注与原研药品说明书不一致。例如注射用环磷酰胺原研药中提出贮藏温度不高于25 ℃，溶液制备后贮存于8 ℃以下，并在24 h内使用，而国产说明书只说保存在30 ℃以下。温度影响可导致活性成分环磷酰胺的融化，因此需制定严格的温度要求。
3.3 禁忌
所谓禁忌证，指药品对患有某种疾病或者对某些药物有过敏史的人禁止使用[8]。相同成分不同生产企业药品说明书的差异，可能对医疗机构用药行为构成风险[2]。《细则》中提出应当列出禁止应用该药品的人群或者疾病情况。但实际国产仿制药说明书标注并不完全或与原研药存在差异，例如卡铂注射液原研药对出血的肿瘤患者禁用，枸橼酸托瑞米芬片原研药禁与延长QT间期的药物联用，而国产仿制药说明书中均未提及。盐酸伊立替康原研药对胆红素大于正常值3倍的患者禁用，而国产仿制药对胆红素大于正常值1.5倍的患者禁用。
3.4 不良反应
目前我国处方药品说明书的不良反应部分，内容简繁不一，表达形式各异，有时不能及时更新内容以传达新近发现的不良反应信息，这无疑会给用药安全带来隐患[9]。例如注射用盐酸伊立替康原研药曾观察到心肌缺血事件，主要发生在有潜在心脏疾病、具有其他心脏疾病危险因素或曾接受细胞毒药物化疗的患者中，而国产仿制药说明书中未提及。
3.5 注意事项
药品说明书的注意事項是临床安全用药的关键[10]，许多药品说明书在这一方面比较简单。调查发现原研药品说明书对特殊人群用药的注意事项与国产仿制药说明书中存在差异，例如注射用唑来膦酸原研药说明书中指出治疗过程中出现肾功能恶化的患者，当肌酐水平恢复到基线值10%以内才能继续使用，国产仿制药说明书中明确表示必须停药直至肾功能恢复至基线水平。
3.6 说明书内容缺失可致的风险
国产仿制药说明书在内容上的缺失和与原研药的差异容易被医务人员忽略，可能会造成不必要的医疗事故，给医疗机构带来法律风险和治疗风险[11-12]。在医疗纠纷案件处理中，药品说明书作为重要的仲裁依据，具有法律作用。医务人员若不了解仿制药和原研药说明书的差异，容易导致超说明书使用药品。在门诊日常工作中很常见的是，法律未限制超说明书使用药品，但超说明书用药缺乏相关法律的保障，一旦患者出现严重的不良反应，将造成医疗事故，给医务工作者造成法律风险，给患者自身带来治疗风险。在临床工作中，医师遇到患者要求对同一成分的原研药和国产仿制药进行转换时，要仔细阅读两者的说明书，为患者提供准确的治疗方案，药师提供合理的用药指导，将风险降至最小程度。
4 结语
通过对比分析发现多数国产仿制药在用法用量，不良反应，注意事项和药物相互作用等方面描述不够完整，临床试验项目缺失较多，特殊人群用药方面不一致，这些问题的存在都会对临床使用造成风险，并加剧医患关系的恶化。因此相关企业应该自觉加强药品说明书的修订，及时补充临床试验数据，并确保信息真实。药品监督管理机构应当提高我国仿制药品说明书的审核标准，并监督药品生产企业完善抗肿瘤药品说明书，缩短与原研药品说明书之间的差距，为医务工作者合理使用抗肿瘤药品提供科学依据，确保临床用药安全。
参考文献
[1] 崔小康， 田月洁， 谢彦军， 等. 阿德福韦酯国内外药品说明书比较及其对药品风险警示作用的思考[J]. 中国药事， 2016， 30（5）： 517-521.
[2] 王艳丽. 我院40组注射剂药品说明书调查分析[J]. 中国药物警戒， 2018， 15（3）： 147-151.
[3] 傅书勇， 杨悦， 邓剑雄， 等. 国产药品说明书信息差异分析程序设计的探讨[J]. 药物评价研究， 2018， 41（2）： 177-181.
[4] 国家食品药品监督管理局. 关于印发《化学药品和生物制品说明书规范细则》的通知[EB/OL]. （2006-05-10）[2019-01-03]. http： //
**通信作者：叶岩荣（1974—），男，副主任药师。从事医院药学研究。E-mail： yeyaong1990@163.com