摘要 肿瘤干细胞是导致肿瘤复发、转移、多药耐药的主要原因，靶向于肿瘤干细胞是治疗肿瘤的一种新途径。目前，肿瘤干细胞的靶向治疗尚处于探索阶段，还没有成熟的可以用于调控肿瘤干细胞功能的方法。中医药是我国肿瘤治疗的重要手段之一，具有一定的疗效，而实验研究也表明中医药对肿瘤干细胞存在一定的影响。因此，本文将对中医药调控不同肿瘤干细胞的研究现状作一综述。
关键词 中医药；调控；肿瘤干细胞
Abstract Cancer stem cells are the main cause for tumor recurrence， metastasis and multi-drug resistance.Targeting on cancer stem cells is a new way to treat cancer. However， target therapy of cancer stem cells is still in the bud now. Traditional Chinese medicine （TCM） is an important method in treating tumor in China， also proved to be effective. In the mean time， research showed that TCM has a certain effect on cancer stem cells. This paper is written to summarize the research in this field.
Key Words Traditional Chinese medicine； Regulation； Cancer stem cells
中圖分类号：R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.064
恶性肿瘤是当今世界严重威胁人类健康的重大疾病之一。目前对于肿瘤的治疗手段主要有手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗、中医药治疗等，尽管临床治疗手段有所提高和可用药物有所增加，但是肿瘤的复发、转移以及多药耐药性仍然是其难以治愈的主要原因。中医药是我国肿瘤治疗的重要手段之一，具有多靶点调控、整体调节、不良反应少的特点。自肿瘤干细胞理论提出以来，肿瘤干细胞便成为当下肿瘤治疗研究的热点，且已在多种实体瘤中分离并得到。
1 肿瘤干细胞概念
肿瘤的起源最早追溯于一百多年前，有病理学家发现肿瘤组织与胚胎组织在增殖分化方面有相似之处，提出肿瘤可能起源于组织干细胞[1]。1977年，Hamburge等[2]通过对来自肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤的肿瘤细胞进行体外培养，发现只有极少数的肿瘤细胞能够形成克隆，首次提出了肿瘤干细胞假说，该假说认为肿瘤细胞中只有小部分肿瘤干细胞具有无限增殖和形成肿瘤的能力。1997年，Bonnet和Dick[3]在人急性髓性白血病（Human Acute Myeloid Leukemia，AML）中成功分离出表型为CD34+和CD38-细胞并将其移植于NOD/SCID小鼠体内，重新形成急性髓性白血病。从而首次证实了肿瘤干细胞的存在。2001年Reya等[4]第一次明确提出了肿瘤干细胞概念，认为肿瘤干细胞是肿瘤组织中的一小部分具有自我更新、多向分化潜能可以形成新肿瘤的细胞，而其余的大多数细胞经过短暂的分化，最终死亡。2006年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）将肿瘤干细胞定义为：肿瘤干细胞是肿瘤组织中具有自我更新能力并能产生肿瘤异质性的细胞[5]。目前，较为一致的认识是肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞亚群。该类细胞具有自我更新、无限增殖和多向分化潜能，是肿瘤发生、发展、复发与转移的根源[6]。
2 中医药调控肿瘤干细胞的研究现状
中医药是中华民族传统文化与智慧的结晶，具有整体性、多组分、多靶点、减毒增效等特点。近年来，中医药对于肿瘤干细胞的作用已经成为肿瘤治疗的研究热点。而实践也证明中医药对于肿瘤的治疗具有一定的疗效作用[7]。从中医药的角度出发，结合分子生物学、基因蛋白组学、药理学等相关学科的发展，靶向肿瘤干细胞[8]。这对于肿瘤的临床治疗具有十分重要的意义。
2.1 胶质瘤干细胞 胶质瘤放射治疗失败的主要原因是胶质瘤干细胞对辐射的抵抗。近年来有研究发现[9]，白藜芦醇可以激活胶质瘤干细胞的自噬活性，增加其辐射敏感性，抑制增殖，促进凋亡。也有学者提出胶质瘤干细胞保持干性需要Nanog，而白藜芦醇可以通过激活P53基因来抑制Nanog的表达，从而诱导胶质瘤干细胞分化[10]。Kim等[11]通过实验研究发现大黄素能显著抑制GSCs的干性信号包括Notch-1，β-联蛋白途径和STAT3，从而有效的阻断GSCs的自我更新。除此之外，大黄素还能抑制EGFR的表达，诱导凋亡，抑制侵袭以及增加辐射敏感性。刘静等[12]发现中药紫草中的紫草素能够明显抑制GSCs的干性维持，而其中的机制可能与PI3K/Akt信号通路有关。刘建民等[13]研究了活血化瘀方对胶质瘤干细胞侵袭相关基因表达的影响，研究证实了桃红四物汤，血府逐瘀汤，抵当汤均有控制GSCs侵袭性扩散。其中学府逐瘀汤能促进TIMP1的表达，抑制VEGFR及CXCR4的表达，说明活血化瘀药有抗肿瘤的作用，但在治疗脑肿瘤的过程中，需要慎重选择。
2.2 白血病干细胞 白血病干细胞是白血病产生耐药性的主要因素之一也是在化疗和放疗后白血病复发的根源。近年来研究发现当归多糖作用于CD34+CD38-LSCs后，衰老相关蛋白p16，Rb的表达水平增高，细胞周期调控蛋白CDK4，Cyclin E表达水平降低，说明当归多糖对白血病干细胞的抑制作用是通过诱导其衰老实现的[14]。刘奎等[15]研究发现由黄芪、白花蛇舌草等15味中药组成的复方可干预白血病干细胞的生长状态，这可能是通过抑制核转录因子κB活性实现的。也有研究[16]表明此复方可能是通过下调FIt3和N-ras基因的表达，使信号转导途径失控，抑制AML细胞的恶性增殖来实现的。李慧等[17]体外研究发现二氢丹参酮I和丹参酮I可诱导NB4白血病干细胞凋亡，而隐丹参酮与丹参酮IIA则不能诱导LSCs凋亡，这说明了丹参酮类化合物诱导LSCs凋亡能力与其结构有关。